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药物分析—绪论第二军医大学药学院PharmaceuticalAnalysis药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法用量的物质，是广大人民群众防病治病、保护健康必不可少的特殊商品。“齐二药”事件：急性肾衰亮菌甲素注射液辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”生产过程缺乏监管检验人员没有技能上海华联制药厂甲氨蝶呤事件：受害者白血病人下肢瘫痪。药物在生产过程中被硫酸长春新碱污染。重大药品生产质量责任事故药品，是特殊商品。药物质量的极端重要性！保证安全、有效、稳定、可控的药品，是药学工作者神圣的职责。如何确保药物质量？《中华人民共和国药品管理法》（1984年9月20日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过2001年2月28日第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议修订）2001.12.1起执行。修改后，共10章106条。《中华人民共和国药品管理法》1、实行许可证制度2、实行药品管理制度3、药品监督县以上设药政机构、药检所和药品监督员4、法律责任如何确保药物质量？《药品质量管理规范》•药品质量的全面、全程控制（科学管理，四级规范GLP、GMP、GSP、GCP，寻找研究最好的质控方法）《药品质量管理规范》《药品非临床研究质量管理规范》（GoodLaboratoryPractice,GLP）《药品生产质量管理规范》（GoodManufacturePractice,GMP）《药品经营质量管理规范》（GoodSupplyPractice,GSP）《药品临床试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice,GCP）•药品质量的全面、全程控制是一项涉及多方面、多学科的综合性工作，药物分析则是其中一个重要方面，贯彻在药物的研究、生产、经营、使用以及体内过程，以确保临床用药的安全、合理、有效。如何确保药物质量？药物分析是一门研究和发展药品全面质量控制的“方法学科”。哪里有药物，哪里就有药物分析。哪里对现代药物分析的方法和技术运用得及时恰当，哪里就可能对新药的研究与开发以及药物的合理应用打开一个可喜而崭新的局面。绪论•药物分析的性质和任务•药物分析工作如何开展•如何学习药物分析一、药物分析的性质和任务（一）药物和药物分析1.药品2.药物分析3.药物分析中常用的分析方法《中华人民共和国药品管理法》1.药品药品，指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质，包括药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂，抗生素、生化药品、放射性药品、血清制品和诊断药品等。•药物分析主要运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法，也研究中药制剂和生化药物及其制剂有代表性的质量控制方法。（4、5版）•药物分析是一门研究和发展药品全面质量控制的学科，主要研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法，也研究中药制剂和生物制品及其制剂有代表性的质量控制方法。（6版）药物分析主要运用化学、物理化学或其它有关化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量问题。（3版）药物分析是分析化学在药学中的应用。2.药物分析3.药物分析中常用分析方法经典分析方法现代仪器分析技术容量分析法重量分析法光谱分析法色谱分析法电化学分析法容量分析法（滴定分析法）酸碱滴定法氧化还原滴定法配位滴定法沉淀滴定法非水滴定法光谱分析法紫外—可见分光光度法红外分光光度法原子吸收分光光度法荧光分析法核磁共振波谱法质谱法色谱分析法气相色谱法毛细管电泳法高效液相色谱法薄层色谱法直接电位法永停滴定法电化学分析法电位滴定法……•色谱联用技术–气相色谱—质谱联用（GC-MS）–液相色谱—质谱联用（HPLC-MS）–毛细管电泳—质谱联用（CE-MS）–气相色谱—傅立叶变换红外谱联用（GC-FTIR）–液相色谱—核磁共振波谱联用（HPLC-NMR）–二维色谱联用（GC-GC,LC-LC）药物研究药物生产药物供应药物临床药物存在的各环节离不开具有高分离效能的分析方法作为“眼睛”哪里有药物，哪里就有药物分析（二）药物分析的任务1.药品质量标准的制订和药品质量监督药物的研制¶结构或组成确定后，必须建立综合质量裁定依据¶从剖析药物的结构入手，结合生产工艺过程，研究其质量控制的项目、方法和指标，从而制订出科学可控的药品质量标准HONHCOCH3结构对乙酰氨基酚百服宁、泰诺林定性分析定量分析药物的生产•积极开展药物及其制剂在生产过程中的质量控制•严格控制中间体的质量•发现影响药品质量的主要工艺，优化生产工艺条件，促进生产和提高质量甲氨蝶呤药害事件：受害者白血病人下肢瘫痪。后查实，药物在生产过程中被污染。混入了微量甚至于痕量的长春新碱药物的经营•注意药物在贮藏过程中的质量与稳定性考察，以便采取科学合理的贮藏条件和管理方法，保证药品的质量药物的临床•药品质量的优劣和临床用药是否合理会直接影响临床征象和临床疗效•临床药师工作中，开展治疗药物监测（TDM）工作是至关重要的•研究药物分子与受体之间的关系，也可为药物分子结构的改造、合成疗效更好、毒性更低的药物提供信息环孢素（1）治疗浓度与发生严重不良反应时的浓度范围存在交叉；（2）血浆治疗谷浓度范围为50-300ng/mL；（3）不良反应和中止事件发生率最小时的血药浓度范围为100-400ng/mL；（4）血浆谷浓度高于250ng/mL引起肾毒性；大于1000ng/ml导致肝毒性。静态分析动态分析常规检验工艺流程反应历程生物体内代谢过程综合评价2.药学发展的工具、眼睛•运用物理、化学、物理化学的或其它有关的方法和技术研究：–（狭义）化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量问题–（广义）复杂介质中药物成分(常量、微量、痕量)分析•生物样品中的药物分析•毒物分析•保健品、食品中的药物分析•……天然产物或中药的活性成分的化学结构的确定；中成药质量综合评价“眼睛”药理学、药效学研究：临床前药理学及临床征象和治疗效果—临床药物分析药物分析是一门“方法学科”药剂学的剂型研究微囊、调释、靶向制剂的药物动力学研究，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等经时过程哪里有药物，哪里就有药物分析3.直接参与解决药学发展中的重大问题•著名分析化学家Kowalski认为:“分析化学已由单纯提供数据上升到从分析数据中获取有用的信息和知识成为生产和科研中实际问题的解决者。”•新药研究中的分析问题：药物代谢、分子生物学、蛋白质研究、新剂型、药理毒理、手性药物等等。•中药现代化：中药质量控制现代化，中药化学成分分析鉴定等等。•……•新药研制过程中对新药中微量杂质的结构确定与有效控制、手性药物对映异构体杂质的分离分析、药物晶型的分析•研制能参与国际市场竞争的中草药新药和新制剂，如：运用指纹图谱技术能够提高中成药饮片、中药材以及中成药质量标准的可控性哪里对现代药物分析的方法和技术运用得及时恰当，哪里就可能对新药的研究与开发以及药物的合理应用打开一个可喜而崭新的局面。药物分析新技术应用体内处置阐明中药在生物体内的物质组处置过程、沟通体内外物质组关系，揭示中药在生物体内的药效物质组，在创新中药、组分中药及现代复方中药研究中具有重要意义药效学药效指标起效中药化学中药效应组分中药复方中药药代动力学二、药物分析工作如何开展？•药物分析（药品检验）工作的依据•药物分析（药品检验）工作的程序•药物分析（药品检验）中所用的方法•药物分析的发展趋势1.药物分析工作的依据•国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》(ChinesepharmacopoeiaChP)和局颁（部颁）标准。•建国以来，我国已经先后出版了九版药典：1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版。•各国药典。•临床研究用质量标准、试用标准、企业标准。药典的性质•药典是一个国家关于药品标准的法典，和其他法令一样具有法律效力，具有权威性、严肃性和普适性。•收载的药物，临床需要，疗效较好，质量稳定；采用的分析方法以准确、可靠为前提，具有经典、稳重的特征，但药典方法又是不断发展的。中国药典2010版•一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；•二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；•三部收载生物制品•配套：《药品红外光谱集》、《中国药典》英文版、《临床用药需知》、各年的增补本、药典注释（一部、二部）及操作标准：中华人民共和国医药行业标准——药品检验操作规程2010版药典修订内容品种数2005版2010版增加修订一部116421651019（饮片439）634二部19672271330（辅料60）1500三部1011313794附录2005版2010版增加修订一部981121447二部1371521569三部1341491839指导原则2005版2010版增加10166中国药典的内容•凡例名称与编排、标准规定、生物制品……•正文品名、结构式、分子式和分子量……•附录制剂通则、生物制品通则、一般鉴别试验……•索引中文索引、英文索引凡例•名称及编排•项目与要求•检验方法和限度•标准品、对照品•计量•精确度•试药、试液、指示剂•动物试验•说明书、包装、标签正文1）品名（包括中文名、汉语拼音与英文名）2）有机药物的结构式3）分子式与分子量4）来源或有机药物的化学名称5）含量或效价规定6）处方7）制法8）性状9）鉴别10）检查11）含量或效价测定12）类别13）规格14）贮藏15）制剂等主要国外药典•美国药典（TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP），美国国家处方集（TheNationalFormulary，NF）USP-NF2009版•英国药典（BritishPharmacopoeia，BP）2009版•欧洲药典（EuropeanPharmacopoeia，Ph.Eur.）2008版•日本药局方（JapanesePharmacopoeia,JP)16版2.药物分析工作的程序•取样→鉴别→检查→含量测定→写出检验报告•(1)取样：应考虑取样的科学性、真实性和代表性，取样的基本原则应该是均匀、合理。•(2)鉴别：与结构鉴定有本质差别•依据药物的化学结构和理化性质特征，选择鉴别试验，如红外光谱，官能团反应，焰色反应，色谱保留值等等，只能反应表示药物的某一特征。•药物的鉴别不只由一项试验就能完成，而是采用一组(二个或几个)试验项目全面评价一个药物。•(3)检查：•药物在不影响疗效及人体健康的原则下，可以允许生产过程和贮藏过程中引入的微量杂质的存在。•通常按照药品质量标准规定的项目进行“限度检查”，有一般杂质检查和特殊杂质检查，以判断药物的纯度是否符合限量规定要求，所以也可称为纯度检查。•(4)含量测定：就是测定药物中主要有效成分的含量。一般采用化学分析方法或理化分析方法，通过测定，确定药物的有效成分是否符合规定的含量标准。••(5)写出检验报告：上述药品检验及其结果必须有完整的原始记录，实验数据必须真实，不得涂改，全部项目检验完毕后，写出检验报告，并根据检验结果作出明确的结论。3.药品检验中所用的方法•容量分析•光谱分析•色谱分析•其它技术4.药物分析的发展趋势•分析对象的复杂性•分析方法的发展•方法的使用者→方法的发明者分析对象的复杂性静态分析动态分析常规检验工艺流程反应历程生物体内代谢过程综合评价药物分析学体内药物分析工业药物分析计算药物分析药物色谱分析药物光谱分析•现代生物技术所研制的生化药物和基因工程药物的质量控制•药代动力学、生物利用度、药物体内分布及其体内药物代谢，乃至代谢产物的分离鉴定•……分析方法的发展•药物分析方法的发展趋势与分析化学的发展趋势相一致•联用分析技术•仪器分析：自动化、智能化和小型化方法的使用者