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药物的化学结构与药物的体内过程机体与药物的相互作用机体药物药代动力学药效学和毒理学药物代谢动力学（pharmacokinetics）PK是指采用数学方法定量地研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄消除的量变特征，特别是研究药物在体内房室中的量变规律。PK研究已是新药研究开发的必须研究项目。1/4的新药是由于PK原因而淘汰，可见PK研究在新药研发中的重要性。新药研发已在先导物研究阶段将药代研究作为评价候选药物的手段，将定量构动关系（QSPKR）研究贯彻在药物设计之中。PK与新药研究PK数据反馈到药物设计(包括结构改造)，并在候选化合物评价中利用某些PK参数（如t1/2）作为评价标准。从药物发展来看，PK的基础研究的进展常常带动新药的发展，可以说每个新药的出现，特别是结构改造的成就，都显示PK研究的重要性。PK的研究能为药物设计提供新思路。药物在体内的作用过程药剂相给药药代相药效相崩解和溶解注射、口服直肠、粘膜转运吸收、分布结合、排泄靶点代谢药效一、药物的转运转运过程包括：吸收、分布和排泄等过程。这些过程都需通过各种生物膜。转运方式：被动扩散、主动转运和促进扩散。1、药物吸收（absorption）定义：指药物由给药部位进入体内静脉血液循环系统的过程。给药方式不需经吸收便可进入分布过程？最常用且最经济的给药方式是哪一种？静脉给药：直接进入血液循环。肌注/皮注：需经给药部位扩散、进入周围毛细血管或淋巴管，再进入血液循环。口服给药：经胃肠道吸收进入毛细血管，经门静脉进入肝脏，昀后进入大循环。给药途径对吸收的影响生物利用度（bioavailability）一定时间内药物到达血液循环的数量及速度。提高生物利用度手段：制剂方式、化学方式。首过效应（firstpasseffect）首过效应：经胃肠道吸收的药物在消化道消化液、肠道菌群、黏膜中酶与肝药酶作用而损失的现象被称为首过效应（firstpasseffect）。肝首过效应：其中透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下发生生物转化而产生的药物降解或失活称为肝首过效应（liverfirstpasseffect）。经口服给药的药物在进入血液循环之前所发生的代谢转化称为首过效应。普萘洛尔由于首过效应仅有约10%药物进入循环。哪些给药方式不存在首过效应现象?2、药物分布（distribution）定义：是指药物吸收进入循环后随着血流向各组织器官或体液转运的过程。吸收与蛋白结合血浆组织游离药物分布影响药物分布的因素药物分布与组织血流量、组织大小、药物与血浆蛋白的结合率、组织成分对药物的亲和力、器官生物膜的通透性等因素有关。脂溶性药物在血液和血流量较高的心、肝、肾、肺和脑组织中快速达到平衡；而在血流量相当少的骨骼肌、骨和脂肪组织中达到平衡较慢。3、药物排泄（excretion）定义：指药物或代谢物在体内通过排泄器官排出体外的过程。排泄器官：肾脏为主、其次为胆道，少量经消化道、呼吸道、唾液、乳汁、汗液、泪液排泄。肾排泄包括：肾小球滤过、肾小管重吸收、分泌三个过程。¾肾小球滤过:游离药物被滤过，结合药物不被滤过。¾肾小管重吸收:被滤过的药物中，亲脂性药物可在肾小管重吸收，而极性大的和离子型药物则随尿排出体外。弱酸和弱碱的重吸收取决于肾小管液体的pH值。¾肾小管的分泌:主动转运。可被竞争抑制。不同药物的重吸收率差别很大，脂溶性大的药物易于再吸收，排泄较少/慢。而极性高/水溶性药物或代谢物不易被吸收而顺利排出。肾小球的滤过作用特点：1.肾小球毛细血管通透性高，滤过面积大，速度快;日滤过量180L.2.只能滤过血浆中游离药物，不能滤过与血浆蛋白结合的或高分子药物;3.滤过方式:单纯扩散。滤过效率：滤过率（GFR)表示。正常成年男子约为125ml/min，妇女大约低10%。肾小管的重吸收它是一种抵制排泄的要因，是由于肾的近曲小管细胞的重吸收所至。¾重吸收方式：¾①主动吸收：¾②被动吸收：影响肾小管的重吸收的因素（1）药物的脂溶性:脂溶性大，重吸收好。（2）尿液pH：弱酸性药物在碱性尿液中易解离，使重吸收减少，排泄加快；而在酸性尿液中，药物分子型比例加大，重吸收增多，排泄减慢。弱碱性药物则相反。（3）尿量：尿量增加，尿药浓度下降，重吸收减少；反之，增加.肾小管的主动分泌青霉素（一）弱酸性药物→阴离子转运系统分泌，（二）弱碱性药物→阳离子转运系统分泌。•互不干扰，•互不影响载体，•消耗能量，•逆浓度，•竞争性，饱和性药物的胆汁排泄药物在肝内代谢后，可生成极性大、水溶性高的代谢物（如与葡萄糖醛酸结合），从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排出体外。•能经胆道排泄的药物常含有一个强极性基团。大多数是葡萄糖醛酸结合物。•氯霉素和甾体类药物主要经胆道排泄。肝肠循环:从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些具有脂溶性的药物可被重吸收，葡糖苷酸结合物则可被肠道微生物的β-葡萄糖苷酶水解并释放出原形药物，然后被重吸收。二、药物代谢（metabolism）定义：药物在体内转运过程中在酶的催化下发生的化学变化，或称生物转化。药物代谢与新药研发新药研发是一项高风险、高投入的系统工程。确定一个候选化合物有无进一步开发价值时，要求提供较系统的药代资料：代谢产物及其生物活性与原药的差异；动力学过程差异；药代酶及其酶系统诱导和抑制的差异；预测药物可能的药理作用和毒性作用。药物代谢不仅对药效的强弱和持续时间的长短有直接影响，而且还会显著影响治疗药物的安全性，因此掌握药物代谢规律，对于新药设计和制定合理的给药方案都有着十分重要的意义。研究药物代谢的意义通常药物代谢总的效果是使药物失活和解毒，但某些具有强亲电性的代谢物能与体内蛋白质、酶或DNA共价结合而引发毒性。从化学角度去理解药物在人体内的转化规律，对预测药物的代谢和反应性，以及设计更安全更有效的药物是非常必要的。¾大部分代谢物失去或降低活性。¾代谢物活性激活或增强。¾产生毒性代谢物。¾代谢物水溶性增加，利于排泄。药物代谢的结果在酶的催化下通过氧化、还原或水解反应，引入功能基团如羟基、胺基、羧基。在许多情形下，I相反应是II相反应的必要前提。I相生物转化（biotransformation）II相生物转化/结合反应:是指药物或I相代谢物在酶的催化下与内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，通常情况下转化为无活性、无毒性的极性更强、水溶性更大的代谢物以便利于排出体外。肝脏（主）、肠道、肾、肺、胎盘、肾上腺、脑和皮肤等。药物代谢部位¾微粒体酶系及非微粒体酶系。¾微粒体酶系中昀重要的是氧化酶。¾非微粒体酶系：肝醇脱氢酶、单胺氧化酶（肝脏线粒体中）、水解酶（酯酶、酰胺酶）、还原酶、结合酶等。药物代谢酶系药物代谢的化学反应类型¾氧化反应¾还原反应¾水解反应¾结合反应I相生物转化II相生物转化1、氧化反应昀常见、昀重要的代谢反应，包括氧化反应和脱氢反应。在CYP450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。1）不饱和碳的氧化反应RHHOR重排HHOR+ROHHROH环氧化酶H2OROHOH谷胱甘肽S-转移酶GSHOHSGR生物大分子亲核基团OHXR保泰松经代谢生成羟基保泰松，抗炎活性强于原药，且毒副作用也较低。NNOOC4H9-nNNOOC4H9-nOHPhenylbutazoneOxyphenbutazone苯并二氮卓类镇静药地西泮的氧化代谢发生在电子去密度较大的苯环上。NNClCH3ODiazepamNNClCH3OOHOxydiazepam烯烃的氧化¾烯烃易被氧化成环氧化物，进一步代谢成反式二醇。¾如抗癫痫药物卡马西平经氧化生成具有活性的环氧化物，再代谢成无活性的二醇经尿排出体外。NONH2NONH2OOHOHNONH2CYP450环氧化酶H2O布洛芬的异丁基上可以生ω、ω-1、苄基和支链氧化。2）饱和碳原子的氧化反应CH3CH3CH3CO2HCYP450CH3CH3CH2CO2HOHCH3CH3CH3CO2HOHCH3CH3CH3CO2HOHIbuprofen末端氧化末端前氧化苄位氧化支链氧化3）脂环的氧化口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺已脲。SOONHNHOCH3AcetohexamideOH4）含氮药物的氧化反应¾N-脱烷基化反应¾脱氮反应¾N-氧化反应N-脱烷基化苯并二氮卓类地西泮可发生N-脱甲基化反应生成活性代谢物去甲西泮。CH3NNClO三环类抗郁抑药物丙咪嗪经N-脱甲基化生成活性地昔帕明。NNCH3CH3ImipramineN-脱甲基NNHCH3Desipramine脱胺反应含胺基的药物也易发生脱胺反应。如β受体阻断剂普萘洛尔的代谢途径之一就是脱胺化反应。ONHOHPropranolol邻位碳氧化ONHOHOH脱胺化OOHCHO+NHCH3CH3OOHCO2HN-氧化反应减肥药物芬氟拉明的氧化代谢则是N-氧化反应。CF3NHCH3CH3FenfluramineN-氧化CF3NCH3CH3OH5）醚和硫醚的氧化芳醚类较常见的代谢途径是O-脱烃反应。甲基醚昀易脱除。如可待因在体内有8%发生O-去甲基化生成吗啡。OHNCH3OCH3O-脱甲基OHNCH3OHCodeineMorphine硫化物的氧化途径：S-脱烃基化、脱硫和S-氧化。如6-甲巯嘌呤、硫喷妥和西咪替丁的代谢：NNNHNSCH36-MethylmercaptopurineS-脱烃基化NNNHNSHMercaptopurineNHNHSOOThiopental脱硫NHNHOOOPentabarbitalNHNCH3SNHNHNCH3CNCimetidineS-氧化NHNCH3SNHNHNCH3CNO2、还原反应（reduction）与氧化相比，还原反应在药物代谢中仅起次要作用。常见还原反应：羰基的还原、硝基和偶氮化合物的还原。1）羰基的还原酮羰基是药物结构中常见的基团，通常经酮还原酶作用生成仲醇。NCH3CH3CH3OCH3美沙酮MethadoneNCH3CH3CH3CH3OH（3S，6S）美沙醇2）硝基和偶氮基的还原硝基还原是一个多步骤过程，经历亚硝基、羟胺等中间步骤。抗惊厥药氯硝西泮经还原生成芳胺。NNHClOO2N氯硝西泮Clonazapam还原NNHClONH2偶氮基还原：百浪多息、柳氮磺胺嘧啶。NNH2NH2NSO2NH2NH2NH2NH2NOHCO2HNNSOONHNNH2SOONHNH2OHCO2HNH2SO2NH2Prontosil++3、水解反应（hydrolysis）酯或酰胺类药物易被水解酶或体内的酸/碱催化生成羧酸、醇（酚）和胺等。OCH3OCO2HAspirihydrolysOHCO2H+CH3CO2H酰胺水解比酯慢。如抗心律失常药物普鲁卡因胺的水解比普鲁卡因慢得多，后者在体内可快速水解，前者约有60%以原药从尿中排泄。增加位阻可减缓酯和酰胺的水解速度。NH2OONProcainehydrolysisNH2OHO+OHN快NH2NHONProcainamidehydrolysisNH2OHO+NH2N慢利用水解酶广泛分布于各组织中的特点，将一些含有羧基、羟基和胺基的药物制成酯或酰胺前药，以改变其极性，改善其吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质。OHCO2HSalicylicacidOCOCH3CO2HAspirinCO2OCOCH3NHCOCH3BenoralOCOCH3CO2H3NCH(CH2)4NH3CO2--++LysineacetylsalicylateOOONO2OCOCH3NCX-40164、II相生物转化/结合反应¾与葡萄糖醛酸结合¾与硫酸结合¾与氨基酸结合¾与谷胱甘肽结合¾乙酰化¾甲基化极性提高水溶性增大水溶性降低1）葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合是昀常见的结合反应。结合基团：羟基、羧基、胺基。结合形式：含有羟基的药物形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷；含羧基的药物形成酯型O-葡萄糖醛酸苷。OHNCH3OGluNCH3OOOClCH3OGlu吗啡葡萄糖醛酸苷吲哚美辛葡萄糖醛酸苷2）硫酸结合（sulfateconjugati