胃肠道神经内分泌肿瘤

神经内分泌肿瘤郑大一附院胃肠外科2016-06-20目录流行病学临床表现诊断治疗预后TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity定义（Definition）神经内分泌肿瘤是一类起源于胚胎的神经内分泌细胞、具有神经内分泌标记物和可以产生多肽激素的肿瘤。TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityWHO2010年胃肠胰神经内分泌肿瘤（NEN)分类TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityWHO2010年胃肠胰神经内分泌肿瘤分类TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity分级（Grading)TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity中文版病理共识TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity神经内分泌肿瘤(NET)的胚胎起源•神经内分泌肿瘤(NET)的胚胎起源–前肠肿瘤–中肠肿瘤–后肠肿瘤81.ModlinIM,ÖbergK,ChungDC,etal.LancetOncol.2008;9:61-72.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,etal.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.3.NCCN.In:PracticeGuidelinesinOncology.V.1.2008.February,2008.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.前肠•胸腺•食道•肺•胃•胰腺•十二指肠中肠•阑尾•空/回肠•盲肠•升结肠后肠•远端大肠•直肠TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity神经内分泌肿瘤主要的肿瘤部位*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER登记消化系统(2.89)胰腺(0.32)肝脏(0.04)胃(0.30)十二指肠(0.19)空肠/回肠(0.67)盲肠(0.16)阑尾(0.15)结肠(0.20)直肠(0.86)肺(1.35)胸腺(0.02)其他/未知(0.74)(每100,000人的发生率)*1.RamageJK,DaviesAH,ArdillJ,etal.Gut.2005;54:iv1-iv16.2.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.3.KufeDW,PollockRE,WeichselbaumRR,etal.eds.Holland-FreiCancerMedicine,6thed.Hamilton(ON):BCDecker;2003.TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity胃肠道神经内分泌肿瘤发病率TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity欧美国家近年来消化道各部位NET发病率我国目前无全面的统计信息，2012年郭林杰等汇总1954年至2011年国内发表的所有相关文献，总结GEP-NETs共11671例，pNETs最为常见(5807例)，占49.8%;其次为直肠NENs(2835例)，占24.3%;阑尾NENs(1298例)，占11.1%;其他部位NENs所占比例均未超过10%，与日本数据类似。转移性NEN的发生率LawrenceB,EndocrinolMetabClinNorthAm2011;40:1–18.1973年-2007年GEPNENTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity与恶性肿瘤相比，NET总体发病率迅速增长6.006002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年74767880828486889092949698000204所有恶性肿瘤的发病人数神经内分泌肿瘤的发病人数每十万人中NET的发病人数每十万人中恶性肿瘤的发病人数来源:美国SEER数据库.YaoJC,etal.JClinOncol.2008:26:3063-3072.TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity不同部位NET发病率的变化YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.从1975年到2004年发病率大约增加了5倍13发病率（每10万人）1.40年份肺阑尾胃结肠小肠直肠盲肠胰腺NET1.201.000.800.600.400.200SEER=Surveillance,Epidemiology,andEndResults（监测，流行病学和最终结果）TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityNET发病率增加的潜在原因可能与以下因素有关:–过去的诊断和报告可能不规范–诊断技术改进–医学界对NET认识提高14TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityNET的临床表现•NET的临床表现变化范围较大•NET根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类•功能性NET能分泌有生物学活性的肽类和胺类–胃泌素瘤–胰岛素瘤–血管活性肠肽瘤–胰高血糖素瘤–类癌综合征•非功能性NET主要表现为肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）–多出现在疾病晚期–表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等。–症状尽管不典型，但是能够引起临床重视。15VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89.TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity胃肠道各部位NET的临床表现TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity胃肠道NET临床表现诊断•血生化指标–通用标记物：CgA,NSE–特异性指标，如胃泌素，胰岛素等•影像学检查–常规影像学检查–特殊影像学检查•病理诊断常规病理检查+免疫组织化学检查TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity金标准血清嗜铬粒蛋白(ChromograninA,CgA）•意义：–诊断:通过CgA诊断NEN的敏感性和特异性可达70-100%–预后:CgA升高提示预后较差。–评估疗效:在治疗过程中监测血CgA动态变化更有意义。•局限：–使用PPI、肾功能或肝功能衰竭、慢性胃炎患者的CgA水平有假性升高的现象。–生长抑素类似物（somatostatinanalogue，SSA）治疗可以降低CgA水平。TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity结肠结肠镜检查,活检影像学检查19ModlinIM,LatichI,ZikusokaM,KiddM,EickG,ChanAK.etal.JClinGastroenterol.2006;40:572-582.胃内窥镜,活检,EUS胰腺SRS,CT,EUS/US小肠PET,SRS,CT,US直肠内窥镜,EUS阑尾剖腹手术,US/CT肝SRS,PET,CT/MRI十二指肠CT/MRI,EUSTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity胰尾部多血供占位伴钙化肝脏多发转移瘤胰腺NET—动脉期强化TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity生长抑素受体显像(SRS)•检查和定位NET及转移•NET的分期•随访患者评估复发情况•筛查出转移患者接受多肽受体放射性核素治疗•同时使用生长激素类似物会影响敏感度BalonHR,etal.JNuclMed.2001;42(7):1134-1138.21恶性肿瘤敏感度胰腺NET75%到100%(胰岛瘤,50%到60%)嗜铬细胞瘤，神经母细胞瘤和副神经节瘤85%甲状腺髓样癌65%到70%胃肠道NET86%到95%TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity–[68]镓标记生长抑素类似物的PET，较SRS以及其他检测手段更为灵敏，对于NET的检测具有很高的特异性。–[18]F标记葡萄糖的PET-CT对于分化好的肿瘤敏感性低，但对于侵袭性强、分化差的NEC有一定诊断作用。PET-CTTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity68GaPET-CTvsFDGPET-CT68GaPET-CT18FFDGPET-CTTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity241、标本类型：手术标本或穿刺标本---基本信息2、（标本的解剖学）部位---生物学行为差异3、肿瘤大小（至少包含最大直径）和数目*---TNM分期，肿瘤负荷，预后和后续治疗4、肿瘤浸润深度和范围*---生物学行为，TNM分期，提示预后及治疗方案5、血管脉管和神经周累及情况*---生物学行为，TNM分期，提示预后及术后治疗方案6、核分裂象和Ki-67阳性指数---具体数值，分级指标7、神经内分泌标志物：CgA和Syn---诊断重要指标8、切缘情况---决定术后治疗方案9、淋巴结转移情况---TNM分期，提示预后及术后治疗方案10、其他有关的改变–补充信息11、诊断（根据2010年WHO标准）：部位+NET（G1或G2）/NEC+第二诊断（如果需要）--决定治疗方案*在穿刺标本中不必进行2013版病理共识强调病理学形态特点、分化程度是诊断的基础提示肿瘤来源，决定生物学行为和治疗方案病理诊断——确诊依据TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityOBU140409096•手术–根治性、局部切除（常见）•介入治疗–射频消融–栓塞/化疗性栓塞/放疗性栓塞•药物治疗–化疗–生物疗法•生长抑素类似物（长效奥曲肽，兰瑞肽）、IFN-α–分子靶向治疗•VEGF受体抑制剂（舒尼替尼）•mTOR抑制剂（依维莫司）•其它•放射治疗–放疗（骨、脑转移）——NET不敏感–多肽受体放射性核素治疗（PRRT,90Y-DOTATOC,177Lu-DOTATATE）NET治疗TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity以根治性手术为主的综合治疗•对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法。•对于进展期肿瘤，姑息性减瘤手术也可以达到降低瘤负荷，减轻与激素分泌相关的临床症状或解除梗阻等并发症的目的。•术后辅助治疗–目前没有证据表明，局限期NET能够从任何辅助药物治疗中获益，应当定期随访。手术治疗及术后辅助TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity晚期NET治疗•症状控制•肿瘤控制TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity晚期NET治疗——症状控制疾病/综合征治疗方法胰岛素瘤饮食调整，Diazoxide(二氮嗪），依维莫司，生长抑素类似物*胰高血糖素瘤生长抑素类似物血管活性肠肽瘤生长抑素类似物胃泌素瘤PPIs,生长抑素类似物类癌综合征生长抑素类似物，干扰素，TelotristatEtiprateTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity不同原发灶晚期NET抗肿瘤增殖治疗选择原发灶