胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤GastrointestinalStromalTumours(GIST)胃肠肿瘤微创外科刘茂兴胃肠道间质瘤的概念WhatisGIST?名称的变革–胃肠道间叶细胞又称间充质细胞，源于中胚层，广泛存在于胃肠道管壁的各层组织中，包括粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层及其系膜–间叶细胞有多向分化潜能，可以进一步分化为纤维母细胞、肌纤维母细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和滑膜细胞等–1940-1960年代，由于医学发展的局限性，种类繁多、形态复杂的胃肠道间叶来源的肿瘤被误认为平滑肌瘤或神经源性肿瘤胃肠道间质瘤的概念WhatisGIST?名称的变革–1970年代，电镜技术的应用发现只有很少的此类肿瘤具有平滑肌分化–1983年，Mazur和Clark利用电镜和免疫组化技术发现，这组肿瘤的抗原表达和超微结构既无平滑肌分化又无神经源性分化，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为“胃间质瘤-GastricStromalTumours”MazurMT,etal.Gatricstromaltumors:reappraisalofhistogenesis.AmJSurgPathol.1983,7(16):507-519.胃肠道间质瘤的概念WhatisGIST?名称的变革–由于缺乏绝对的诊断标志，仍然与雪旺细胞瘤、平滑肌肉瘤、硬纤维瘤病等胃肠道间质性肿瘤相混淆–1998年，Hirota等通过分子生物学研究发现胃肠道间质瘤特异性表达c-kit酪氨酸激酶受体，可用CD117单克隆抗体检测，为诊断GIST确定了标准HirotaS，etal.Gain-of-functionmutationsofc-kitinhumangastrointestinalstromaltumors.Science,1998,279(5350):577-80.胃肠道间质瘤的概念WhatisGIST?定义是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化过表达CD117（c-KIT）和CD34，属于消化道间叶性肿瘤流行病学特点EpidemiologyGIST占消化道恶性肿瘤的0.1%-3%每年发病率为1-2/10万从儿童至老年发病年龄范围广泛，无性别差异，75%发生在50岁以上人群预计中国每年的发病人数在20000-30000例GIST临床表现ClinicalPresentation分布–胃60%-70%–小肠20%-30%–结直肠10%–胃肠道其它部位（食管、网膜、肠系膜）＜5%–47%的GIST诊断时伴有转移性病变GIST临床表现ClinicalPresentation症状–GIST的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关–最常见的症状是腹部隐痛不适–50%-70%的患者腹部可触及包块–浸润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约1/3的患者可出现胃肠道出血–少见症状：食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸MiettinenM,etal.Gastrointestinalstromaltumors—definition,clinical,histological,immumohistochemical,andmoleculargeneticfeaturesanddifferentialdiagnosis.VichowsArch.2011;438:1-2胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis方法–内窥镜及内镜超声GIST的诊断Diagnosis胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis造影平片胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis方法–CT扫描胃GIST胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis十二指肠GISTCT表现和分型：黏膜下型：肿瘤自黏膜下向腔内生长，有蒂与管壁相连，CT表现为基底与胃肠管壁相连，向腔内生长。肌壁间型：CT表现肿瘤同时向腔内外生长。浆膜下型：肿瘤自浆膜下向壁外生长，CT表现为外生型。胃肠道外型：肿瘤起源于胃肠道管壁以外的腹内其它部位，CT表现为腹腔内孤立的软组织肿块。IndianJRadiolImaging.2011Jul;21(3):176-81GIST的CT影像学特点具有黏膜下肿瘤特点，通常是发生于肌层，向腔内外生长，境界清晰的肿块，圆形、椭圆形或分叶状。肿块内部密度均匀或不均匀，较大肿块易液化、坏死、囊变。部分肿块可见“Torri-celli-Bernoulli征”，表现为直径大于5cm肿块，内见坏死，可与空腔脏器相通，气体进入肿瘤内。肿块多富于血供，增强后不均匀强化，可显示点条状供血血管，内部坏死、液化区因无强化更加显示清晰。可伴有周围组织侵犯或远处转移，常见肝脏、腹膜、系膜等转移，但淋巴结转移较少见。跨壁生长或腔内型瘤体破溃可形成深大溃疡边缘可形成火山口样改变。GastricGISTJejunalGISTJejunalGIST“Torri-celli-Bernoulli征”GISTwithlymphadenopathyCysticGISTGISTwithmetastasis胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis诊断标准：光学镜下的组织病理学特点由梭形细胞或上皮样细胞或两者混合组成胃GIST70%-80%由梭形细胞构成，20%-30%由上皮样细胞为主；小肠GIST多由梭形细胞构成,如以上皮样细胞为主，提示恶性可能梭形细胞上皮样细胞胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis诊断标准–免疫组织化学染色的病理学标准具有上述光镜下特点CD117染色阳性（CD117阴性者＜2%）60%-70%伴有CD34染色阳性–穿刺活检仅用于无法手术而需要获取病理信息而决定进一步治疗的情况下胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis良恶性判断标准–GIST的预后与肿瘤大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤浸润深度和有无转移相关–多种评判标准都以肿瘤大小(size)和细胞有丝分裂指数(mitoticcount,或称为核分裂相)作为参数胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis良恶性判断标准SizeMitoticcountVeryLowrisk2cm5/50HPFLowrisk2-5cm5/50HPFIntermediaterisk5cm5-10cm6-10/50HPF5/50HPFHighrisk5cm10cmAnysize5/50HPFAnycount10/50HPFFletcherCD，etAL.Humanpathology,33:459-465,2002恶性征象①解剖部位：约70％胃GIST多倾向于良性，而约50％小肠GIST多倾向于恶性.②年龄较大（＞50岁），肿瘤较大，肿瘤最大径＞10cm(小肠5cm),内部有坏死，提示肿瘤恶性倾向.③肿瘤浸润邻近组织、器官，或伴有网膜、系膜、腹膜、肝脏转移均提示恶性.④肿瘤组织有丝分裂率＞(5～10)/50高倍镜视野（肠道＞1/50高倍镜视野），高度提示恶性.⑤肿瘤分叶状、不规则，增强后不均匀强化，均提示恶性。胃肠道间质瘤的治疗策略Therapeuticstrategy外科治疗–GIST的唯一根治手段，也是无转移病灶时的标准首选治疗–手术原则要求完整切除（enbloc）、保证切缘阴性和避免肿瘤破裂溢出–肿瘤是否完全切除是独立的预后指标BryanC,etal.AnnSurgOncol,2011,8(4):290-299血行转移为主，淋巴转移5%，不需要常规进行淋巴清扫BlayJY,etal.AnnOncol,2010,16(4):566-578胃肠道间质瘤的治疗策略Therapeuticstrategy外科治疗–手术范围：根据影像学资料、发生部位、术中探查结果及患者身体状况等选择肿瘤直径＜5cm者，切缘应＞2cm；肿瘤直径＞5cm或具有潜在恶性特征者，切缘应＞5cmDeMatteoRP,etal.AnnSurg2010;231:51–58原发胃GIST：楔行切除、胃大部或全胃切除术原发小肠GIST：部分切除，肠段切除食管、十二指肠和直肠原发病灶：楔行切除困难，应适当扩大切除侵及邻近的器官：联合脏器切除胃肠道间质瘤的治疗策略Therapeuticstrategy外科治疗–治疗效果总手术切除率：50%-90%手术切除病例5年生存率为48%-70%，而GIST总的5年生存率在28%-43%复发率：40%-80%，通常复发发生于首次切除术后两年内，复发部位在局部或者肝脏胃肠道间质瘤的治疗策略Therapeuticstrategy分子靶向治疗–理论基础c-kit原癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶活化，是GIST形成的关键步骤。因此酪氨酸激酶抑制剂应该可以治疗GIST甲磺酸伊马替尼（Imatinib，商品名格列卫，Gleevec）是最早用于治疗慢性粒细胞白血病的一种细胞信号传导抑制剂胃肠道间质瘤的治疗策略Therapeuticstrategy分子靶向治疗–理论基础研究发现格列卫通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使激酶不能发挥催化活性，导致底物的酪氨酸残基不能被磷酸化而不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡DeiningerMW,etal.Themolecularbiologyofchronicmyeloidleukemia.Blood,2000,96:3343-3356胃肠道间质瘤的治疗策略Therapeuticstrategy分子靶向治疗–格列卫2002年2月1日被FDA批准增加GIST适应症–主要针对复发和转移的GIST–费用昂贵–不能达到完全缓解–耐药问题DemetrietalNEJM347:472,2002ChristopheB，etalJClinInvest114:379,2004胃肠道间质瘤肝转移肝脏是胃肠道间质瘤最常见的转移部位M.D.Anderson肿瘤中心数据显示GIST各部位转移发生率分别为肝脏17%，腹膜14%，肺及骨2%。有研究指出50-84%的原发GIST外科术后患者发生肝转移。肝脏转移特点常为多发，大部分分布于两叶小肠GIST更易发生肝转移,小肠间质瘤肝转移后生存时间与其他原发部位并无差异。原发肿瘤与肝转移非同时发现者比同时发现者多见。肝转移距原发肿瘤手术的中位时间约12个月，因此在原发肿瘤术后1年内尤其注意肝脏的变化。GIST肝转移术前伊马替尼治疗26%GIST肝转移病灶可行手术切除，绝大多数接受手术的患者发生复发，目前GIST肝转移的患者都应该接受伊马替尼治疗。有效率可达70%，但是单独使用不能达到根治，仍需外科干预。大部分GIST肝转移患者经过术前2-6月伊马替尼治疗可达最大缓解效果，可选择手术完整切除。伊马替尼治疗后的疾病状态GIST肝转移患者在接受伊马替尼治疗后可表现3种疾病状态：稳定状态，局部进展，广泛进展。稳定状态：影像学检查提示疾病无进展，保持稳定局部进展：单一部位或个别部位进展，其他部位无进展广泛进展：多个部位进展不同疾病状态的治疗选择稳定状态型：选择合适时机，行肿物完整切除或称细胞减灭术局部进展型：一期切除所有呈进展的肿瘤病灶，若患者情况允许，也可将非进展肿瘤病灶一次性切除广泛进展型：一般不行手术切除手术时机一般认为对于接受伊马替尼治疗的GIST肝转移患者，在出现耐药前手术，可以获得更长的无进展生存时间（PFS），应于伊马替尼治疗6-12月考虑手术治疗，1、可以判断肿瘤是否对伊马替尼有反应。2、肿瘤仍多处于稳定状态或肿瘤仍未发生耐药外科手术的方法目标----完整切除。包括肿物假性包膜的完整切除，以及切除边缘肿瘤组织镜检阴性，底线应做到肉眼完整切除。方法：1、详细探查肝脏外：腹膜表面（胃GIST时需要留意探查小网膜囊），阴道后，膀胱后组织，以及其他转移。2、术中超声应用可发现术前影像资料显示不清或术中探查不清的微小病灶，有助于术式选择，和病灶的完整切除。术后辅助治疗对于术前接受伊马替尼治疗的患者术后应接受尽量长的治疗时间，或者在患者可耐受的范围内最大剂量。若伊马替尼不能获得任何临床意义，可选择接受舒尼替尼治疗，RFA,HACE,临床试验。辅助治疗疗效评价标准对于