毒品成瘾的研究综述

毒品和药物成瘾的研究综述[内容提要]从毒品出现的那天起，毒品就像是一个纠缠不清的顽疾，始终伴随着人类的扭曲和痛苦。毒品药物问题在现代社会中的状况依然极其严峻，造成了一系列的社会问题。本文试图从分析药物成瘾的机制入手，希望从中可以找到一些克服药物成瘾的方法，得到一些有用的启示。[关键词]成瘾、成瘾机制、奖赏回路、多巴胺、遗传1、引言毒品的滥用和成瘾已经成为了最严重的社会问题之一，并且已经渗透到社会的各个阶层。成瘾者一旦毒瘾发作，会不惜一切代价去得到毒品，从而又引发出了一系列相关的社会问题。而作为成瘾者的亲人，很多人并不理解上瘾者的行为，也并不理解这种成瘾的生理学机制，因此很难帮助成瘾者度过难关，也使得家庭生活混乱不堪。研究成瘾的生理学机制，是解决毒品问题的关键所在，也是当今神经生物学界的研究热点之一。不同种类的毒品成瘾的机理有所不同，成瘾的速度也不同，以往的研究更多地停留在分子生物学方法上，认为吸毒者由于体内缺乏多巴胺或内啡肽及去甲肾上腺素等化学物质，通过毒品补充，刺激体内产生相应的化学物质，引起机体的欣快感而形成了“补偿理论”学说。而近几年应用现代功能影像学手段来研究毒品成瘾机制，也取得了一些证据。功能影像学包括功能磁共振成像（FMRI），正电子发射计算机断层成像（PET）或功能代谢CT（PET/CT），单光子发射计算机断层扫描成像（SPECT）等，可将毒品成瘾的过程转变为可视化的影像学表现出来。目前主要集中对吸毒者局部脑血流和代谢显像，神经递质及其受体转运的显像，以及针对吸毒环境刺激任务的脑区反应的定位，进一步将研究其反应的神经回路等。由于中枢神经系统内存在奖赏系统，所有成瘾药物都能够兴奋脑内奖赏系统，产生奖赏效应而造成心瘾。成瘾者也可在相关的刺激（如视觉、听觉）在脑部产生一定的兴奋。目前，有证据表明：长期吸食毒品者与正常人大脑PET成像对照，显示甲基苯丙胺成瘾者纹状体多巴胺转运体和可卡因成瘾者纹状体多巴胺D2受体明显少于正常对照组。SPECT多巴胺转运蛋白显像研究表明，海洛因成瘾者脑内双侧基底节区多巴胺转运体明显减少，这说明神经递质转运体也跟药物成瘾存在某种联系。国外学者应用fMRI已在可卡因成瘾研究上取得进展，认为在视觉、听觉的相关环境刺激下短时程的信号增加与快感有关，而长时程的持续增强更多与渴求有关。视听等暗示信号可以激活可卡因吸毒者大脑前扣带回和左顶叶背外侧核（图2）。对于海洛因成瘾者的FMRI研究，认为相关环境的视听暗示能够激活中脑上行神经调节系统，并且认为大鼠对海洛因的不同给药方式在脑部产生的FMRI信号是不同的，SellLA等利用PET对海洛因成瘾患者的研究表明，当患者对海洛因产生渴求时，在额下叶、右栔叶、海马等局部脑血流增加，而大脑的实质上改变从常规MRI影像上得不到显像，证实了海洛因成瘾者的“心瘾”来源于脑内某些功能区，但尚未能阐明其各脑区的作用及其神经回路；也未能阐明成瘾的机制。在国内外的研究中，研究最多的毒品是可卡因（cocaine），可卡因是由一种产于南美洲安第斯山脉高地的称为古柯（Erythroxyloncoca）的植物叶子中提炼出来的。作为一种强神经刺激性药物，可卡因同时也是最强力的成瘾性药物。可卡因成瘾非常之快，并且很难戒掉。对动物进行的实验发现，无论是注射还是饮食摄入，可卡因都同样有效。接受可卡因的动物会高强度的重复某一项任务（比如按压杆10000次以上），并且在接受毒品时受到惩罚的情况下依然会继续接受毒品。研究者发现，可卡因刺激大脑的奖赏系统(rewardsystem)，并引起超过自然功能所能达到的快感。它的作用可以使吸毒者失去生存能动性而不断地使用毒品。长期使用可卡因会形成药物依赖并损害大脑和其他器官。不仅在使用两周内形成生理依赖，仅仅一次使用就可以形成心理依赖并终身难以摆脱。并且一旦开始吸毒，为了满足快感，吸毒者会不断加大用药剂量。可卡因影响大脑结构。科学家对这个难题进行了长期的研究，并得到了一些公认的影响机理。科学家发现，在吸毒的渴望和吸入后的兴奋阶段，大脑产生了不同的改变。吸毒的经历会改变大脑的结构，这种结构的改变会影响行为和认知，从而引起了如寻找毒品等的上瘾行为。这种结构上的改变以及它是为什么改变的自然而然成为了研究毒品成瘾机制的焦点。白鼠的实验研究表明，在注射了安非它明(amphetamine)和可卡因之后，依状神经核(nucleusaccumbens)和顶叶皮层(parietalcortex)两个脑区发生了结构变化，其中前者有关动机和奖赏，后者有关感觉运动功能(sensory-motorfunction)。科学家已经发现了经过刺激可以产生兴奋快感的脑区。受可卡因影响最大的神经系统起源于一个位于大脑深层，称为中脑腹侧被盖区(ventraltegmentalarea简称VTA)的区域。从VTA区起源的神经细胞延伸至大脑的“快感中心”之一——依状神经核中。在细胞水平上，快感的产生可以用多巴胺(dopamine)的作用解释。在依状神经核部位，神经元释放多巴胺，通过对突触后膜上的受体的作用向后一个神经元传递“快乐”的信号。科学家发现，使用毒品后，多巴胺在作用后不能正常地从突出后膜受体上移除，从而造成了多巴胺的积累，引起了吸毒时超出正常脑功能的兴奋感。而且，在停止使用毒品很长时间以后，对过去使用毒品时快感的记忆，即使是一种暗示，也会激发出对毒品极大的渴望。2、成瘾研究的一些进展所谓成瘾，是指个体不可自制地反复渴求从事某种活动或滥用某种药品，虽然这样做会给自己或已经给自己带来各种不良后果，但仍无法控制。从现象上看。成瘾可分为行为成瘾与物质成瘾。前者的主要特征是对自身的某种行为产生了不可抗拒的欲望（如终日沉迷于赌博、性活动或网络聊天等）。而后者中最常见的滥用药物的成瘾行为。说到药物和药物滥用的关系，美国社会学家巴伯（B.Barber）有精辟的议论：几乎任何东西都可以被称作“药物”，这些所谓的药物反过来也确实具有大量的、各种不同的心理功能和社会功能，几乎所有的药物都会导致滥用成瘾。药物滥用（成瘾）是一种大脑疾病，即由于长期滥用成瘾性物质所引起的一种大脑神经细胞形态结构、生物化学和功能改变的大脑慢性疾病。其特点表现为病程呈慢性、复发性过程，并伴有明显的心理、行为障碍和法律等诸多方面问题。药物滥用（成瘾）机制的研究，目前主要集中于脑奖赏系统，以及与情绪活动和记忆有关的杏仁核及海马区域。遗传学研究显示，尝试毒品，更多地与家庭和环境因素有关，但从使用毒品发展到滥用毒品，甚至依赖毒品及成瘾，则与遗传方面的因素关系更为密切，并有望找到相关基因。将大脑中与情绪活动和记忆有关的杏仁核及海马区域内，使用成瘾物质、渴求感和觅药行为等联系起来，有利于对药物滥用（成瘾）和复吸问题进行深入的研究。1973年有人发现大脑内存在一种鸦片的感受器，海洛因、吗啡等毒品就是通过鸦片受体作用于神经系统的。后来又发现脑内也会产生类似吗啡的物质，称为内啡肽。人在外部压力解除时可以释放这种物质，使人产生快感或兴奋情绪。这是人脑的自我保护和酬劳系统机制。赌博、冒险和追求刺激可以引起内啡肽的释放，使人得到快感而满足，并由此而养成“爱好”，甚至“成瘾”。最近１０年被称为“大脑研究的１０年”，相关学科诸如神经科学、神经药理学、分子生物学、分子遗传学、脑成像技术和研究方法等，其发展使得人类对自己大脑的了解超过过去的几百年。特别是有关药物滥用的基础和临床研究成果，均使得人们对药物滥用、依赖和成瘾问题有了更深入的认识，也为其治疗提出了新的理论与方法。目前认为，成瘾是成瘾的事件或药物作用于被称之为“皮层边缘区”(limbocorticalregion)的结果.他们使这些脑区释放内啡肽等物质.成瘾的过程可能是下列一系列的事件发生和重复:I.毒品作用于鸦片受体后增加某些神经递质或神经调质的释放,造成疼痛的减退或消失,或产生兴奋感;II.兴奋感很快消失,继而带来明显不快的感觉,在“飘飘欲仙”的感觉后是“苦涩的余味”；III.同时体内产生的兴奋性神经递质等物质分泌量减少，例如，毒品抑制细胞膜上的腺苷酸环化酶，减少了第二信使cAMP的合成，逼得瘾君子不得不加大用毒剂量来维持快感，加剧了成瘾和种属神经系统和内分泌系统的紊乱，加快了走向堕落和死亡的脚步。观测可卡因依赖者的脑血流，发现用了与可卡因相关的刺激物后，他们脑内的杏仁核团、中脑被盖腹侧区、下丘脑、前额叶等部位的血流显著增加。实验测定血流中14C标定的可卡因浓度，发现受试者“飘”的感觉与多巴胺转运子被阻断的程度正相关；而这种感觉与纹状体和伏隔核内可卡因的水平变化相同步。可能有许多大脑回路参与药物成瘾，其中学者们常常提及的是成瘾的奖赏回路。成瘾的事件或药物可以使人们感到快感和满足。这主要是通过大脑中的奖赏回路完成的。研究发现，脑内最重要的欣快中枢是边缘中脑多巴胺系统（mesolimbicdopamineststem,MLDS）。该系统植于复杂的神经网络中，负责加工与成瘾行为相关的信息，如情绪状态、环境刺激、过去经验及许多其它的关键变量。大多数成瘾药物，如海洛因、吗啡、可卡因、安非他明、尼古丁和酒精等，尽管他们的作用机制不同，但都激活边缘中脑多巴胺系统及其它的相关闹区，刺激多巴胺（DA）释放、抑制多巴胺摄取或直接兴奋多巴胺受体而使多巴胺含量增加，功能增强，产生积极的强化作用，是个体获得愉悦兴奋的情绪体验。MLDS最主要的区域是边缘中脑腹侧被盖区（ventraltegmentalarea,VTA）和伏隔核（nucleusaccumbens,NAC），成瘾药物能大大提高这两个区域的多巴胺水平，使药物产生强化作用。除了MLDS外，还有一些与成瘾药物的强化作用相关的闹区。这些脑区主要有：前额叶皮层（prefrontalcortex,PFC），外侧下丘脑（lateralhypothalamus,LH）,泛杏仁核结构（extendedamygdala），海马等，这些脑区可通过其药物靶受体的激活发挥强化作用，也可通过跨突触作用简洁作用于MLDS产生强化效应。总之，MIDS及以外的功能回路可能都与成瘾的行为表现和机制有关。3、奖赏回路与多巴胺的研究脑内对毒品的使用产生奖赏效应的系统中，目前已知有涉及多巴胺(DA)、阿片肽、γ-氨基丁酸(GABA)能系统三个主要的调控毒品成瘾的神经机制。1.毒品成瘾与多巴胺神经环路：多巴胺神经环路包括中脑—边缘系统多巴胺神经通路和中脑—边缘系统—皮质系统多巴胺神经通路，参与了认知、意识活动等功能,是情绪和感情表达的中枢基础,同时在药物依赖的产生机制中起到了十分重要的作用[ParkinsonJA,DalleyJW,CardinalRN,etal.NucleusaccumbensdopaminedepletionimpairsbothacquisitionandperformanceofappetitivePavlovianapproachbehaviour:implicationsformesoaccumbensdopaminefunction[J].BehavBrainRes,2002,137(1-2):149～63.]。当毒品使用后,直接作用于中脑—边缘系统多巴胺神经通路和中脑—边缘系统—皮质系统多巴胺神经通路中的多巴胺能神经元,导致多巴胺释放增加,多巴胺通过作用于脑内多巴胺D1、D2受体而完成奖赏效应,产生毒品成瘾作用;同时,吗啡等毒品还可以抑制多巴胺的重摄取或直接作用于多巴胺受体而增强多巴胺功能[JenkinsWJ,BeckerJB.Dynamicincreasesindopamineduringpacedcopulationinthefemalerat[J].EurJNeurosci,2003,18(7):1997～2001.]。但是,长期使用毒品会对上述多巴胺能神经元产生损害,为了维持这种病理性的稳态,必须增加毒品的使用量以刺激多巴胺神经元释放足够量的多巴胺,这是产生毒品精神依赖性的原因,而一旦停药又会导致多巴胺释放突然减少并产生戒断症状[BaintonRJ,TsaiLT,