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胃肠道间质瘤手术治疗SystemicmanagementofGastrointestinalStromalTumours(GIST)背景资料20多年前大多数消化道间质肿瘤都被认为是平滑肌来源或神经胚层来源的肿瘤1983年，Mazur和Clark提出了间质瘤概念(既非平滑肌来源也不是神经胚层来源)Kindblom等提出了卡哈尔细胞的概念(InterstitialCellofCajal，ICCs)1998年，在几乎所有GISTs中都发现了c-kit蛋白(受体酪氨酸激酶)的表达卡哈尔细胞（ICCs）胃肠道内的卡哈尔细胞(ICCs)在胃肠道肌层构成了一个复杂的网络，他们作为肌肉的起搏系统来控制内脏运动，调节胃肠蠕动。目前认为ICCs是GISTs起源的细胞类型。更深入的研究表明ICCs与间质瘤细胞在免疫组化及显微结构上有许多重要的相似之处，它们都是CD117(+)及CD34(+)的细胞。由于这些原因，GIST也偶尔称为胃肠起博细胞肿瘤(GIPACT)。c-kit：特异的标记物也叫做细胞表面抗原CD117，是一种细胞膜受体酪氨酸激酶。最早在未成熟造血细胞中被发现，现在发现在胚胎发展过程及成人的一系列细胞中均有表达。c-kit活化后通过多种途径将信号传至整个细胞，进而行使各种功能。它对胃肠道ICCs的成熟有重要作用。同型二聚体--配体（SCF）结合部位信号传导细胞膜细胞质---酪氨酸激酶接触反应区juxtamembranousdomaine---激酶区与ATP结合部位c-kit活化变异GIST的发生主要是因为异常的c-kit蛋白功能引起的。绝大多数的恶性GISTs均与体细胞的c-kit基因变异有关。1998年，提出了c-kit的激活或功能获得性(gain-of-function)变异，它导致了c-kit蛋白结构的改变，反过来引起了受体的非配体依赖性活化，不可调节的c-kit活性被认为可产生不可控制的信号传导，从而导致细胞增生加速和/或凋亡的减少，最终导致含有c-kit突变的细胞产生了生存优势。Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT的突变MembraneCytoplasmExon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon12(0.9%)Exon18(6.3%)KITPDGFRAOverallmutationfrequency:87.2%Exon14(0.3%)流行病学相对少见，不到所有胃肠原发肿瘤的1%(诊断标准的缺乏导致GIST的发生率可能较低)。最常见的胃肠道间质肿瘤。每年新发病例大约为15/1,000,000发病年龄:40-60岁，40岁前少见。男性女性发生率相似。原发部位胃：60-70%小肠：20-30%大肠：5-15%网膜、系膜：9%食道：5%临床表现腹部可触及的肿块：50-70%腹部疼痛不适：20-50%胃肠道出血：20-30%胃肠道梗阻：10%其它非特异性症状(厌食、体重下降、梗黄等)：较少见许多GIST是无症状的：20%转移部位肝：54-65%腹膜：20%淋巴结：2-6%骨：6%肺：2%GIST的形态学表现肿瘤在尺寸上有很大变化，直径从1-2cm至20cm以上。通常肿瘤有明显界限但没有包膜，肿瘤可以发生在胃肠壁全层。切面颜色从灰白到红棕，与出血程度有关。大多为实性，部分囊性或坏死。GIST的形态学类型梭形细胞（60-70%）上皮样细胞（30-40%）GIST的免疫组化表现许多病理学家都一致认为要正确诊断GIST就必须作c-kit（CD117）的免疫组化表达。GIST绝大多数的细胞中都有c-kit/CD117染色阳性，通常表现为强的弥漫的细胞浆染色。其它抗原性标记物在诊断上也有意义：CD34：60-70%呈阳性，轻度特异性SMA：通常不在GISTs中表达S-100：一般不表达Ki67：通常表达，有助于判断肿瘤的预后组织中的c-kit染色H&EIHC正常小肠GISTGIST的影像学：传统的行之有效的影像学技术：CT、MRI、钡剂造影、超声内镜等PET扫描：目前还没有被大多数医师接受GIST定义：发生于胃肠道的有c-kit/CD117阳性表达，并常有CD34表达的间叶性（间质性或结蒂组织）肿瘤，同时具有特异性的组织学特点。当胃肠肿瘤的组织学特点和临床表现与GIST一致时，c-kit/CD117染色阳性可确定诊断。﹡所有组织学和临床特点都应由一个有经验的病理学家来评价并做出正确的诊断。GIST的预后因素和危险性评价(1)GIST确定的恶性(10-30%)•转移•侵润•复发非确定性恶性潜能(70-90%)MiettinenMetal.HumPathol.1999;30:1213-1220.GIST的预后因素和危险性评价(2)恶性危险度低高肿瘤大小5cm5cm细胞构成低高坏死无到少有较明显核分裂相5/50HPF5/50HPF生长类型非浸润性可侵犯临近结构c-kit变异无常有注：HPF=高倍镜视野，400×（高放大显微镜）各危险度组的总体生存率RiskGroups00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Estimatedproportionsurviving01234567891011121314151617YearssincediagnosisNormalpop.IntermediateHighOvertlymalignantVerylowLowGIST的预后因素和危险性评价(3)肿瘤大小被认为是预示恶性度的可靠指标。上述恶性潜能的标准还在继续完善。﹡通常很难预测GISTs的临床行为，而且多数病理学家认为GISTs没有真正的良性表现。GIST的治疗：疗效有限直到目前，GIST患者也仅有很局限的治疗选择，而且疗效欠佳。2001年前，外科是GIST唯一有效的治疗方法。GIST对放化疗不敏感。GIST的外科治疗外科手术是治疗GIST的主要手段之一。如果术前没有肿瘤转移的证据或在术中未证实有转移，完整切除是最好的治疗方法。如果已发生转移，则预后极差，姑息手术可解决肿瘤所带来的并发症。单纯外科手术无法控制高危险度的GIST。完全切除是外科治疗的关键手术的规范合理是影响疗效的重要方面切缘阴性的完整切除为外科治疗标准间质瘤的生长方式是膨胀式生长。切缘不需要达到5cm,一般认为切缘2-3cm已经足够淋巴结转移的发生率低于10%，不主张进行淋巴结清扫无瘤操作是重要环节假包膜破裂不但可能导致出血，而且显著增加肿瘤种植转移的危险手术前穿刺可能造成肿瘤破裂和出血，增加肿瘤播散风险临床怀疑为GIST者，手术前不作穿刺活检转移性病例的治疗单纯手术治疗复发或转移性肿瘤，绝大多数将复发对伊马替尼治疗已经达到最大收益的患者或治疗无效时，建议采用手术治疗不适于外科手术切除的转移灶，可以行射频消融