浅析药品GMP修订草案邓海根老师-09-08-04

DH2009-08于SD浅谈药品GMP的修订趋向[e-mail]内容1.美国CGMP修订及评估标准2.ICHQ8质量源自设计-QbD3.ICHQ9质量风险管理-QRM4.我国GMP修订草案中洁净度问题CGMP修订及评估标准制订、修订三项原则CGMP的修订•新版CGMP于2008年12月8日生效•修订的目的是更新、阐明CGMP的要求，以便使它与FDA的其它法规及国际标准相一致。•FDA认为，向制药行业提供一个统一的标准、最大限度地降低可能的危害…，…同时，在如何实现CGMP的方法上，力求给予企业以自由空间-足够的灵活性修订说明的目录•I.背景•II.法规修订小结–无菌制造工艺–石棉过滤器–双重复核制–其它次要的修订内容•III.反馈意见及FDA的答复–总体意见–管路–无菌制造工艺–石棉过滤器–双重复核制–对1996年提案的轻微修订•IV.影响分析•V.环境影响•VI.联邦制度•VII.1995年文件审核法FDA对CGMP修订重点•无菌制造Asepticprocessing–其实是肯定了2004年9月由无菌制造工艺生产无菌药品的CGMP指南（7万中文字）；•石棉过滤器的使用–结论是禁止使用•双重复核VerificationbyaSecondIndividual–由另一人对操作人员完成操作的检查、确认，修改后的稿体现了技术进步，由计算机及其它自动记录的装置，经验证后，只需要一个复核，不需要第二个去复核；手工操作不排除第二人复核。•适用性质量是CGMP的大环境–实施GMP基本上只是改善质量、保证一致性、产品安全性和有效性的管理手段。–如果将产品质量定义为满足和超越用户的需求和期望，那么，仅仅符合GMP要求，并不能保证（适用性）质量。–FDA力求通过二种手段强化对企业的监管：一是FDA的工厂检查计划；二是鼓励企业参加CGMP研讨会，这种研讨会通常由行业协会和企业联合举办，并由监管部门参与。CGMP的背景适用性质量标准•GMP的理念赋予药品生产企业以重大的责任•遵循GMP规范是最低要求，它还不能确保生产企业完全达标•Theconcept=法规要求•最后一句话体现适用性质量的理念（我国目前还停留在合格性质量的理念上）！•Theconceptplacesalargeburdenonthemanufacturerofpharmaceuticals.•Adherencetotheexplicitregulationsisarequiredminimum,butitisnotadequatetoensurethatamanufacturerisincompliance示例说明•美国有一镇痛药“万络”VIOXX，…卡罗尔-思斯特女士的丈夫长期服用Vioxx，突发心脏病死亡，法院判生产厂赔偿2.5亿美元。产品注册、检验合格、符合GMP要求，出了问题，企业要负责—适用性质量。•我国是合格质量的理念：产品检验合格，企业可不负责任。例如，2005年6月16日到17日，泗县19所学校2444名学生接种甲肝疫苗，当天出现异常反应。29日下午，治疗和住院观察的达263人。其中有明显临床症状的11人出现不良反应。结论群体性癔症，检验结果合格，不承担责任。CGMP三大特征•正如联邦注册所指出的那样，…CGMP规范，从它的设计思想上说，大体具备三个特征：–普遍的适用性：基本上适用于所有的药品；–充分的灵活性：在根据CGMP可作出完整判断的同时，鼓励创新；–内容的明晰性：条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。GoodManufacturingPracticeForPharmaceuticalsAPlanforTotalQualityControlFromManufacturerFifthEdition,RevisedandExpandedDRUGANDTHEPHARMACEUTICALSCIENCESVOLUME109SidneyH.WilligProcess/ProductDesignEquipmentInstallationEquipmentOperationEquipmentuseinProcessingConfirmedValidationDataEvaluationinconsistentIQOQPQconsistentAcurrent,althoughnotnecessarilypredominant,practiceisconsidered“good”if:ItisfeasibleformanufacturerstoimplementItcontributestoensuringthesafety,quality,orpurityofthedrugproduct.Thevalueofthecontributionsoraddedassuranceexceedsthecostinmoneyorotherburdensofimplementingorcontinuingthepractice.以下Current/现行的实践，尽管不一定达到流行、盛行的程度，可作为“良好”的原则标准：可行性：企业可以执行；先进性：有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度；经济性：规范的实施，不得带来费用过大、负担过重而无实际意义的后果--不得劳而无果、浪费资源FDA标准的三项原则Current的内涵-1•企业必须在控制手段及方法上跟上科学技术的发展，按照制药行业普遍认可的设备、方法、控制和记录来调整执行标准。•即使在各个方面处于制药行业的“平均水平”，也不能确保制药企业符合要求，因为标准不是“平均水平”，而是“良好”水平。因此，如果在制药业引入了比现行标准更好的实践、做法，生产企业就可能有必要加以采用。Current的内涵-2•符合GMP并不是一个静止的状态，它不仅要求生产企业清楚制药业现行的常规，而且要求企业清楚制药行业中的创新。•对企业的GMP执法检查、评估，是促进企业不断获得行业常规和创新知识的手段，也是企业对现生产及控制系统进行必要变更的方法。•FDA实际上以“行业指南”的形式来引导企业GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing-CurrentGoodManufacturingPracticeU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER)OfficeofRegulatoryAffairs(ORA)September2004PharmaceuticalCGMPs行业指南示例CGMP指南引言-鼓励技术进步•本指南代表了FDA对这一课题的最新观点。它并不赋予任何人某种特权，也不约束FDA和公众的思想。企业可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能满足法规的要求。如想采用其它方法或手段，请与FDA负责本指南的人员讨论。如不清楚FDA机构的联系方式，请见首页的垂询电话。I.引言II.背景A.法规依据B.技术框架III.范围IV.厂房及和设施A.关键区–100级区B.洁净控制区C.洁净区的隔离D.空气过滤1.薄膜过滤2.高效过滤器-HEPAE.设计V.人员培训、考核和监控A.生产人员B.实验室人员C.监控计划VI.原辅材料、容器和密封件A.原辅材料B.容器/密封件1.准备2.容器密封系统的检查VII.细菌内毒素的控制VIII.时限控制IX.无菌工艺和灭菌的验证由无菌制造工艺生产无菌药品的CGMP-2004指南标题1987首版，约17页1991再版，无变更，其实为再次印刷1997再版，有所修改，9节2004现行版，大幅度修改63页，12节，3个附件包括菌隔离操作器、吹-灌-封封工艺前的加工过程无菌灌装间为全层流或B中A级，原万级配液建议为1000级出版《指南》，技术手段与时俱进，但CGMP法规相对稳定无菌制造的无菌产品-修改情况《行业指南》的作用•GuidanceforIndustry-行业指南文件旨在•向企业提供信息和帮助。用以澄清FDA执行法规的要求或国会要求实施的标准，指导企业如何才能符合法令和规范的管理要求。此外，通过对具体方法和强制手段进行回顾、研究/检查的方式帮助FDA雇员，使他们能有效、公正、始终一致地履行FDA赋予的使命。小结•FDA的CGMP以适用性质量为标准；我国是合格质量标准，CGMP只可供参考•以《行业指南》引导企业，有较好的灵活性•CGMP修订所遵循的原则可行性：企业可以执行；先进性：有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度；经济性：不得劳而无果、浪费资源二、ICHQ8(R)-Q10QbD质量源自设计connectICH的组成EMEATheEuropeanMedicinesAgency欧洲药品管理局EFPIAEuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations欧盟制药工业联合会MHLWMinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan卫生劳动社会福利部JPMAJapanPharmaceuticalManufacturersAssociation制药企业协会FDAFoodandDrugAdministration美国食品药品管理局PhRMAPharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica观察员WHOWorldHealthOrganisation世界卫生组织EFTAEuropeanFreeTradeArea欧洲自由贸易区（瑞士及加拿大）IFPMATheInternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociation国际制药企业联合会ICH文件制订程序•Step1：选定课题，由ICH专家起草指南•Step2：ICH对草案进行初审、批准。•Step3：听取各国家、团体的意见并进行必要的修改。•Step4：ICH协调各方意见，形成统一的文件•Step5：各成员国将ICH制定的指南引入本国QbD的发展史•QbD在半导体等其他工业行业中已经成功运用，大约20世纪90年代开始•在制药界，QbD是21世纪发展起来的质量管理理念QbD的概念•QbD=QualitybyDesign=质量源于设计•ICHQ8R中的定义•系指药品开发的一个系统方法，它以预先确定的目标为起点，以充分合理的科学和风险管理为基础，强调对产品和工艺的充分了解。•强调通过设计来实现并保证产品的质量。QbD理解三步曲•70%的药品质量问题可追溯到工艺开发过程•研发过程的优劣直接决定最终产品的质量•新《药品注册管理办法》更强调申报资料的真实、准确和完整性•对药品质量理解的三个认识阶段：质量依赖检验生产保证质量质量源于设计QbD--以科学态度实现监管药品•药品开发要求系统性：ICHQ8\Q9\Q10结合•对配方、物料控制、产品的属性及工艺等有更深入透彻的了解•提出PAT、控制策略和RTR，更好保证质量•进一步强调和保证持续的技术改进•PAT=ProcessAnalyticalTechnology•RTR=RealtimereleaseQbD理念带来的好处•为了改进和创新，企业需要一定的灵活性•开发中构思和设计(designspace)的变更，不需要政府的批准。•三赢结果：–企业可以减少监管压力和降低生产成本；–主管部门可以在不牺牲质量的前提下，减小监管压力；–病人可以获得安全有效的药物，产品质量有更好的保证。QbD内容和规范•完整的QbD规范包括•ICHQ8:PharmaceuticalDevelopment•ICHQ9:QualityRiskManagement•ICHQ10：Pharmaceutical