卵巢癌新版分期解读及NCCN指南

肿瘤内科一病区吕遐智FIGO2013版卵巢癌分期国际妇产科联盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，FIGO)2013年5月发布了《FIGO2013卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌分期》，将三种苗勒管肿瘤统一分期。I期手术导致的肿瘤破裂和肿瘤在手术前已自发穿破，两者处于肿瘤不同的发展阶段，后者的预后明显较差。多因素分析发现，包膜破裂和腹腔冲洗液阳性是提示无瘤生存期缩短的独立预后因素。对于腹腔冲洗液阳性是否比包膜破裂更严重?或相同?显然目前尚无足够的证据区分。一些报道还认为，透明细胞癌破裂风险较高，故通常需要提高分期。2016版指南：透明细胞癌均按G3处理II期取消了旧分期中的ⅡC，以及ⅡA、ⅡB中的腹水或腹腔冲洗液中未找到恶性细胞。乙状结肠位于盆腔，如果只有乙状结肠(表面）受累，分期仍为Ⅱ期；如果肿瘤通过肠壁侵袭至肠道粘膜，则应升级至ⅣB期。III期Ⅲ期的变化最大，新分期将基于单纯腹膜后淋巴结转移由旧分期的ⅢC期改为ⅢA1期。即新分期ⅢA1仅限于腹膜后淋巴结转移，同时根据转移淋巴结的大小分为两个亚期：ⅢA1(ⅰ)转移淋巴结最大直径≤1cm；ⅢA1(ⅱ)转移淋巴结最大直径＞1cm。新ⅢA2为显微镜下盆腔外腹膜受累，伴或不伴腹膜后淋巴结转移。以2cm为界，病灶最大直径≤2cm为新ⅢB期，＞2cm新Ⅲc期，而这种划分方式并无循证依据证明其合理性由于旧分期ⅢC期中只有腹膜后淋巴结转移而不伴腹腔转移的患者生存期要比ⅢC期中伴有腹腔转移者要好很多，因此，新分期通过重新划分ⅢA期来强调此点。。IV期胸腔积液中发现癌细胞定为ⅣA期；将腹腔外器官实质转移(包括肝实质转移和腹股沟淋巴结和腹腔外淋巴结转移)定为ⅣB期。争议：肾血管水平以上的阳性淋巴结应归于Ⅲ期还是Ⅳ期？NCCN指南更新要点基于《2016.V1卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌临床实践指南》和《2017.V1卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌临床实践指南》手术肿瘤减灭术间歇性（中间性）细胞减灭术：2016版手术原则增加了上皮性卵巢癌新辅助化疗后间歇性减瘤术指导，一般在新辅助化疗第4个疗程前进行。保留生育功能手术：老版ⅠB期因为是双侧卵巢均有肿瘤，没有推荐保留生育功能。2017版指南推荐ⅠB期也可以行切除双侧附件、保留无病变子宫的全面分期手术。推测该推荐的考虑是保留子宫以备日后采用赠卵等辅助生殖技术。二次减灭术：复发肿瘤手术指征之一“停化疗后12个月复发”改为“停化疗后6～12个月”（2016版）。化疗辅助化疗Ⅱ～Ⅳ期患者术后接受紫杉醇/卡铂方案化疗，疗程数由原来的6～8疗程改为6疗程。（2016版更新）1.全面分期手术后的ⅠA或ⅠB期G1或低级别癌患者，术后可仅观察随访。2.ⅠA或ⅠB期G2患者术后可选择观察随访或化疗。3.ⅠA或ⅠB期G3或高级别癌和所有ⅠC期患者术后须化疗。4.Ⅰ期患者推荐静脉化疗，一般采用紫杉醇加卡铂3～6疗程。对于接受满意细胞减灭术、残留肿瘤最大径≤1cm的Ⅱ期和Ⅲ期患者，推荐给予腹腔化疗（1类）或紫杉醇联合卡铂静脉化疗6疗程（1类）。化疗方案IP/IV方案第1天：紫杉醇135mg/m2持续静脉滴注＞3h或＞24h；第2天：顺铂75～100mg/m2腹腔化疗（紫杉醇后）；第8天：紫杉醇60mg/m2腹腔化疗；每3周重复，共6疗程（1类证据）。静脉化疗方案：（1）紫杉醇175mg/m2静脉滴注＞3h；卡铂AUC5～6静脉滴注＞1h；每3周重复，共6疗程（1类证据）。（2）剂量密集：紫杉醇80mg/m2静脉滴注＞1h第1、8、15天各1次；卡铂AUC6静脉滴注＞1h；每3周重复，共6疗程（1类证据）。（3）紫杉醇60mg/m2静脉滴注1h；卡铂AUC2IV＞30min；每周1次共18周（1类证据）；此方案主要适用于年老的患者及一般状态不良者。（4）多西他赛60～75mg/m2静脉滴注＞1h；卡铂：AUC5～6静脉滴注＞1h；每3周重复，共同6疗程（1类证据）。（5）卡铂AUC5；聚乙二醇脂质体多柔比星30mg/m2；每4周1次，共6疗程。（2017版新增）（6）ICON-7和GOG-218推荐的包括贝伐单抗方案：紫杉醇175mg/m2静脉滴注＞3h；卡铂AUC5～6静脉滴注＞1h；贝伐单抗7.5g/kg静脉滴注＞30～90min；每3周重复，共5～6疗程，贝伐单抗继续使用12个疗程（2B类证据）。（7）紫杉醇175mg/m2静脉滴注＞3h；卡铂AUC6静脉滴注＞1h；每3周重复，共6疗程；第2疗程第1天开始使用贝伐单抗15mg/kg，静脉滴注＞30～90min，每3周1疗程，总共22疗程（2B证据）。复发化疗铂类敏感：初始化疗后6个月或更长时间复发的患者属于“铂类敏感型复发”。首次复发的铂类敏感型患者，首选含铂类药物的联合方案进行化疗（1类）。推荐使用以铂类为基础的联合化疗（1类）。化疗方案包括：卡铂/紫杉醇（1类）、卡铂/脂质体多柔比星（1类）、卡铂/紫杉醇周疗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨（已证明可延长PFS）或顺铂/吉西他滨。铂类耐药：非铂类单药（多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、脂质体多柔比星、紫杉醇周疗、拓扑替康）。纳米紫杉醇的总缓解率为64%。难治性：临床试验新辅助化疗1）常用的静脉方案均可以用于间歇性减瘤术（IDS）前的新辅助化疗，也可以用于IDS后的辅助治疗。（2）在IDS前使用包含贝伐单抗的方案必须慎重，因为可能会影响术后切口愈合。（3）新辅助化疗和IDS后使用腹腔化疗方案的数据很少。IDS后可用静脉化疗，也可选择腹腔化疗，除了可选择GOG172推荐的腹腔化疗方案外，卡铂也可以用于腹腔化疗，方案如下：第1天：紫杉醇135mg/m2＞3h静脉化疗（IV），卡铂AUC6腹腔注射；第8天，紫杉醇60mg/m2IP。（4）推荐至少6疗程化疗，包括IDS后至少3疗程化疗。新辅助化疗新辅助化疗后行间歇性细胞减灭术目前仍有争议。对于肿瘤较大、无法手术的Ⅲ~Ⅳ期患者可考虑进行新辅助化疗（1类）欧洲的Ⅲ期随机试验在ⅢC期/Ⅳ期患者中比较了新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术与直接行肿瘤细胞减灭术的效果。两组患者的总生存期相当（29个月对30个月），但新辅助化疗组术中并发症的发生率较低。但美国的一项随机临床研究显示，直接肿瘤细胞减灭术加术后静脉化疗后其总体生存期可达50个月。靶向药物贝伐单抗：2016年指南将贝伐单抗的使用推荐由原来的3类改为2B类。GOG-218和ICON-7随机对照试验显示，化疗加贝伐单抗可提高PFS但是两组OS无统计学意义。多数专家组成员认为不应该推荐贝伐单抗加入卡铂/紫杉醇的一线化疗方案中，或者将它作为维持治疗。对于铂类敏感和铂类耐药患者均有效（有效率21%）。靶向药物2016版新增：帕唑帕尼单药可作为潜在有效的靶向治疗药物（2B类）。专家组推荐帕唑帕尼作为Ⅱ～Ⅳ卵巢癌一线治疗后达完全临床缓解后的治疗（2B类证据），但现有的研究提示帕唑帕尼也仅能改善PFS，不能改善总生存期（OS）。另外，亚洲女性使用帕唑帕尼效果不理想的观点证据尚不足。血管生成抑制剂，VEGFR、PDGFR、C-KIT活性（转移性肾癌）靶向药物针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂(Hotspot)2016版推荐奥拉帕尼2017版新增尼拉帕尼和雷卡帕尼奥拉帕尼奥拉帕尼可以用于铂类敏感复发性卵巢癌，总体反应率是34%，对于有BRCA1和BRCA2基因突变的患者效果更好。在2017美国妇科肿瘤协会SGO年会上报告了SOLO2三期临床研究结果。该研究结果显示，对于BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌，至少经历过二线含铂化疗，最近1次含铂治疗后完全缓解（CR）或部分缓解（PR），使用奥拉帕尼维持治疗患者的中位PFS研究者计算是19.1个月，独立盲法中心评估（BICR）是30.2个月，而使用安慰剂组均为5.5个月。尼拉帕尼对于铂敏感复发的患者，完成复发后的治疗后，经过胸、腹、盆腔CT，MRI，PET-CT等影像学检查评估为部分缓解或者完全缓解者，可以考虑尼拉帕尼（Niraparib）维持治疗。该推荐是根据NO⁃VANiraparib维持治疗Ⅲ期临床研究。该研究结果显示，不论患者是否存在BRCA1/2突变，使用尼拉帕尼均能使患者获益，因此使用该药无需进行基因检测雷卡帕尼对于携带体系或胚系有害突变BRCA基因、已接受大于二线化疗的晚期卵巢癌患者（铂耐药），可以使用雷卡帕尼（Rucaparib）。该推荐依据ARI⁃EL2Rucaparib治疗初始铂敏感复发高级别浆液性癌患者的Ⅱ期临床研究。该研究显示，雷卡帕尼对于胚系和体系BRCA突变的复发高级别浆液性卵巢癌，不论是铂敏感还是铂耐药均有效，但对铂敏感复发者效果最好。内分泌治疗G1（低级别）浆液性/子宫内膜样上皮癌（2016版）子宫内膜样上皮癌可能与子宫内膜异位症有关，免疫染色CK7、PAX8、CA125和雌激素受体阳性，其外观与性索间质细胞瘤十分相似。ⅠA和ⅠB期术后可以选择观察和随访。ⅠC~Ⅱ期术后可以选择：（1）观察（2B类）。（2）静脉卡铂和紫杉醇或多西他赛3～6疗程。（3）内分泌治疗（2B类）：包括阿那曲唑、来曲唑、亮丙瑞林和他莫昔芬。Ⅲ~Ⅳ期术后可以按上述上皮性卵巢癌一线化疗方案化疗或按上述内分泌治疗（2B类）。内分泌治疗对于无法耐受细胞毒性药物或使用这些药物后效果不佳的患者，使用他莫昔芬或其他药物（包括阿那曲唑、来曲唑、醋酸亮丙瑞林或醋酸甲地孕酮）进行内分泌治疗也是一种选择。谢谢观赏，欢迎指正！