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流感重症和危重症救治医疗救治要点曹彬中日友好医院国家呼吸疾病临床研究中心卫健委流感视频培训2019.11.29报告内容1.早期识别：重症流感临床表现2.快速诊断：流感诊断策略3.抗病毒：流感抗病毒治疗4.其他辅助治疗：继发感染和支持治疗流感发病过程CDC对流感样疾病的定义为发热（≥37.8℃）和呼吸系统症状，如咽喉痛和/或咳嗽131.CDC2017：年4月访问图改自Moghadas,etal.BMCMed2009潜伏期1-4天暴露于感染受感染个体变得具有传染性感染阶段出现临床症状（经常非常突然地出现）在病毒滴度达到峰值时具有高度传染性可能出现并发症症状性感染5-7天非复杂性流感的临床病程约5-8天~1天恢复重症流感病毒感染可导致患者死亡重症流感早期识别复杂性流感的定义为需要住院治疗的感染*在儿童中更常见Ghebrehewetetal.BMJ20165肺炎和慢性肺部基础疾病急性加重是导致流感患者住院的最主要原因症状并发症神经系统发热头痛意识错乱胃肠道系统恶心呕吐腹泻肌肉骨骼系统肌痛疲乏呼吸系统干咳咽喉痛鼻塞神经系统热性惊厥*Reyes综合征*脑膜炎/脑炎横贯性脊髓炎格林-巴利综合征心脏系统心包炎心肌炎心血管疾病加重呼吸系统中耳炎*哮吼*鼻窦炎/支气管炎/咽炎肺炎（病毒性或继发性细菌性）慢性肺病加重肌肉骨骼系统肌炎横纹肌溶解妊娠母体并发症增加婴儿围产期死亡率升高早产风险增加新生儿较小出生体重较低流感样症状流感常见并发症白细胞正常或升高，淋巴细胞降低，CK和LDH升高肺内斑片状、磨玻璃影、多叶段渗出性病灶；进展迅速者，可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变影像学表现实验室特点流感病毒性肺炎的影像学表现早期表现为磨玻璃影，可伴有实变；后病情迅速进展，磨玻璃影及实变范围增大；病变进一步累及双肺多叶段；恢复期可见网格影及肺组织牵拉变形等表现发病第7天发病第9天发病第16天发病第42天6GaoHN,LuHZ,CaoB,etal.NEnglJMed.2013;368(24):2277-85.流感检测时间窗口EIA:enzyme-linkedimmunoassay;RT-PCR:reversetranscriptasepolymerasechainreaction;PoCT:pointofcaretest.IF:immunoflorescence;多重PCR检测可极大提高医院流感诊断水平针对单一病原的快速核酸检测方法，大约20-30分钟获得结果以传统PCR/FilmArray作为标准，敏感度与特异性均90%以上有条件的医院可以考虑使用多重PCR(覆盖更多病原体)进行筛查明确诊断后单一病原PCR进行治疗监测正确的标本采集+合理的保存+及时运送上呼吸道：优先采集鼻咽拭子（非鼻拭子）下呼吸道：痰液、气管内吸出物、肺泡灌洗液流感病毒是RNA病毒，容易降解需要快速送检提高检测流感的敏感性鼻咽拭子（NPS）中鼻甲拭子（MTS）鼻拭子（NS）流感病毒在上皮细胞中，非鼻涕中依靠流感样症状的经验性抗病毒并不可靠ToKKWetal.ClinMicrobiolInfect,2019香港玛丽医院2018年流感季住院患者前瞻性研究发热/呼吸道症状*无上述症状者1:1匹配性别年龄107例107例纳入标准：•年龄≥18岁•急诊内科病房AcuteMedicalWard•入院24小时以内•签署知情同意书分组标准：•体温38℃•流涕•咽痛•咳嗽、咳痰、咯血•呼吸困难44.9%呼吸道病毒（+）流感病毒为（15.9%）23.4%呼吸道病毒（+）副流感病毒、腺病毒为主呼吸道症状住院患者，44.9%有呼吸道病毒感染，流感只占15.9%如何正确经验性治疗2019流感诊疗方案明确流感暴露史+流感样症状=临床诊断临床诊断+高危因素/住院患者=可考虑经验性治疗（一）临床诊断病例有流行病学史（发病前7天内在无有效个人防护的情况下与疑似或确诊流感患者有密切接触，或属于流感样病例聚集发病者之一，或有明确传染他人的证据）和上述流感临床表现，且排除其他引起流感样症状的疾病。POCT的使用可缩短静脉抗菌药物使用时间DuanS.etal.ClinMicrobiolInfect.2019.S1198-743X(19)30337-4经验性治疗后仍需要快速明确病原无明确细菌/真菌感染需要降阶梯抗病毒药物-目前可用抗流感病毒药物HA—阿比多尔NA—神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦等）M2通道—金刚烷胺等（已全部耐药）RNA聚合酶—巴洛沙韦和法匹拉韦等流感病毒结构和作用位点优势不足血凝素抑制剂，耐药率较低临床研究证据较少临床研究证据较多，轻症有效重症流感疗效不足无全部耐药抗病毒作用更强尚未在我国上市缺乏治疗重症流感的高效抗病毒药物是目前最大的治疗困难——基于循证依据用药各种抗病毒药物作用机制14DAS181阿比多尔神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦、帕拉米韦等RNA聚合酶抑制剂：巴洛沙韦、法匹拉韦等抗病毒药物的剂量和疗程种类和成人剂量抗病毒药物适用年龄剂量备注奥司他韦成人及1岁以上儿童75mg,pobid不良反应：恶心、呕吐。偶发、短暂的神经精神事件扎那米韦7岁以上人群10mg(分两次吸入)，q12h合并有呼吸系统疾病（哮喘、COPD）患者不建议使用帕拉米韦成人300-600mg,ivqd支气管炎、咳嗽等、中枢神经系统不良反应阿比多尔成人200mgpotid不良反应：腹泻等抗病毒疗程一般5-7天，重症患者可根据患者临床缓解有条件的医院动态监测病毒PCR情况延长抗病毒疗程金刚烷胺类药物金刚烷胺类药物耐药率高，不推荐临床应用15奥司他韦不推荐双倍剂量•设计:国际多中心随机双盲研究•主要研究终点:病毒载量变化•次要研究终点:3.5.7.10需要氧疗的比例，住ICU时间等主要终点：双倍剂量奥司他韦组病毒载量下降并不优于标准剂量组BMJ2013;346:f3039NAIs初始用药暂不用考虑耐药问题17世界卫生组织流感合作中心2012-17监测的数据社区流感感染患者分离的病毒毒株对NAI耐药率1%Lackenbyetal.,AntiviralResearch157:38,2018ClinInfectDis.2019Sep20.pii:ciz904.无耐药耐药第一次检测第二次检测流感病毒载量变化1.22例重症流感患者中，23%（5个）患者出现了耐药；2.感染耐药毒株的患者，病毒载量逐渐升高3.感染耐药毒株的患者，28天病死率高达80%（无耐药的患者病死率为12%）重症流感的奥司他韦耐药问题需要高度重视Ct值越高病毒载量越低2004中国医学科学院学报阿比朵尔治疗流行性感冒的随机双盲安慰剂对照多中心临床研究试验类型：多中心、随机、双盲、安慰剂对照病例数：232人用法：200mg/次，tid，5天主要结论：阿比多尔可以快速有效地缓解流感患者症状，明显缩短疾病持续时间，安全性好964848722424020406080100120咳嗽（h）头痛（h）发冷/出汗（h）缓解时间（h）阿比多尔有效减少流感临床持续时间安慰剂盐酸阿比多尔p0.05108168156144192192咽喉痛肌肉酸痛疲劳症状评分下降值AUC阿比多尔显著改善咽喉痛、肌肉酸痛、疲劳症状安慰剂盐酸阿比多尔p0.05阿比多尔可缩短轻症流感症状，但尚无治疗重症流感的循证依据LancetRespirMed.2019Nov;7(11):951-96320高滴度免疫球蛋白治疗重症流感无效2013–14to2017–18，9个国家45家医院参与，纳入确诊为流感的168住院患者，在标准治疗的前提下，1:1随机分配到500-mL高滴度免疫球蛋白组hIVIG和生理盐水安慰剂组，主要研究终点为治疗后第7天OrdinalScale的7等级分布。结论：研究假设高滴度免疫球蛋白有更好的获益，结果发现高滴度免疫球蛋白组并不优于生理盐水组，且有更多不良反应LancetRespirMed2019PublishedOnlineSeptember30,201921高滴度免疫血浆治疗重症流感无效6月26,2016-4月19,2018,在美国41个医疗中心，招募了140名NEWS2评分大于3分的住院甲型流感患者，按照2:1随机分配到高滴度（HA抗体滴度≥1:80）血浆组（92名）和低滴度（HA抗体滴度≤1:10）血浆组（48名）。主要终点：治疗后第7天OrdinalScale的7等级分布。结论：高滴度血浆相比于低滴度血浆并无明显临床获益theIRC005StudyTeam我国临床治疗重症流感普遍使用几乎没有HA抗体丙种球蛋白，呼吁不要再使用丙种球蛋白治疗重症流感疑似合并细菌/感染在抗菌药物使用前送检呼吸道标本无明确共感染时，尽量避免使用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药物加强院内感染控制，减少HAP/VAP发生早期识别院内继发感染，依据病原学选择抗菌药物重症流感患者容易合并细菌/真菌感染病毒载量共感染2/3天内继发感染医院获得性共感染发病日期细菌和真菌细菌感染后加重炎症反应继发感染与不良预后密切相关无肺炎并发症有肺炎并发症频死前胸水或肺组织培养NEnglJMed.2009Dec24;361(26):2582-3.1918年世界流感大流行继发细菌感染情况重症不宜使用大剂量激素治疗纳入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，年龄中位数58(45-68)岁，男性占69.8%，住院病死率31.9%.其中204(70.8%)接受糖皮质激素辅助治疗COX回归分析显示：大剂量激素增加H7N9禽流感患者30/60天病死率CaoB,GaoH,ZhouB,etal.CritCareMed.2016;44(6):e318-2824CaoB,GaoH,ZhouB,etal.CritCareMed.2016;44(6):e318-28大剂量激素增加人感染H7N9禽流感病死率经倾向性评分匹配患者年龄、性别、基础疾病、病情严重程度、抗菌药物应用等并比较激素治疗对预后影响：大剂量激素增加患者30/60天病死率，小剂量激素无明显影响25重症病例的呼吸支持氧疗：患者病情出现下列情况之一,应进行氧疗:吸空气时SpO292%。呼吸频率增快(呼吸频率24bpm),呼吸困难或窘迫。机械通气：患者经氧疗2小时,SpO2仍92%,或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时,宜进行机械通气治疗。可参照ARDS机械通气的原则进行治疗。出现呼吸窘迫和(或)低氧血症、氧疗效果不佳的患者,可早期尝试使用无创通气,推荐使用口鼻面罩运用ARDS保护性通气策略，采用小潮气量，合适的PEEP，积极的肺复张，严重时采取俯卧位通气。无创通气治疗1～2小时无改善,需及早考虑实施有创通气无创机械通气有创机械通气有条件的可根据病情选择体外膜氧合(ECMO)26小结2019年诊疗方案对诊断和治疗提出了更高的要求早期识别、诊断和治疗流感高危人群减少重症病例合理使用抗病毒药物、减少继发感染和必要时的器官支持早期识别明确诊断合理抗病毒治疗未来可期基于循证医学依据