糖尿病与心力衰竭

糖尿病与心力衰竭郑州大学第一附属医院黄振文重要性糖尿病(DM)是动脉粥样硬化重要危险因素,但人们尚未充分认识到DM是心力衰竭(HF)的重要独立危险因素弗明汉研究发现,DM患者HF发生率比非DM男性高4倍,女性高8倍DM可进一步恶化HF的预后,显著增加HF患者住院率及死亡率。二者并存,预后极差RamachandranA.Epidemiologyofheartdiseaseintype2diabetes.Medicographia,2007,29:207-212内容提要一、糖尿病心力衰竭发病机制二、糖尿病CHF临床特征三、DM患者HF的预防及治疗四、降糖药物对心血管病影响一、糖尿病心力衰竭发病机制除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化主要与糖尿病性心肌病有关。包括:①糖尿病性心肌病变②糖尿病性心肌微血管病变③糖尿病性心脏自主神经病变此外,DM高动力循环、高循环血容量,也是易发HF的重要因素HayatSA,PatelB,KhattarRS,etal.Diabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatment.ClinicalScience,2004,107:539-557是一种独特的心肌疾病进程,与高血压、心肌缺血无关,也不同于原发扩张型心肌病。其发生率男性DM增加2倍,女性增加5倍,HF相对风险是一般人群的5倍病理特点:早期是心肌间质和血管周围纤维化,过碘酸Schiff(PAS)-阳性物质沉积,心肌细胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成;晚期心室重构,心室腔扩张糖尿病性心肌病(DCM)原因机制糖代谢障碍过量AGE和ROS生成,导致NO失活:心肌胶原沉积和纤维化脂代谢紊乱FFAs/甘油三酯堆积:脂毒性导致细胞坏死/凋亡RAS激活心肌细胞肥大/凋亡;醛固酮致心肌间质纤维增生/微血管周围胶原积聚多元醇通道活性增加糖不能代谢,多元醇通路激活,细胞内糖转变为山梨醇。大量山梨醇蓄积,细胞内高渗,细胞渗透性水肿/破裂及功能障碍糖基化终产物(AGE)增加AGEs通过细胞因子增殖作用,促进血管壁基底膜增厚;糖化的纤维蛋白沉积,微血管闭塞,糖尿病微血管病变己糖胺旁路激活正常仅3~5%葡萄糖通过己糖胺旁路(HBP)代谢。高血糖,HBP活化,从而促进PAI-1和TGF-β1转录,两者都与心肌损害有关蛋白激酶C激活高血糖使细胞内二酯酰甘油↑,激活PKC;AGEs与其受体相互作用激活PKC;氧化应激及FFA等激活PKCPKC通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基质沉积,促发微血管病变/心肌损害高血糖↑细胞内血糖过剩↑超氧化物生成↑多元醇旁路↑AGEs生成↑PKC活化↑己糖胺旁路糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌微血管病变糖尿病性心脏自主神经病变糖尿病心脏自主神经病变早期:心脏迷走神经末梢受损害,心交感神经张力相对优势,心率常常偏快晚期:心脏迷走和交感神经末梢均受损,而心率不快,且心率变异性减低应激状态易发生猝死、无痛性心肌梗死，使DM病人存活率下降44%~85%。糖尿病CHF临床相关因素危险因素:年龄大、病程长、血糖控制差、合并高血压及DM并发症多者,HF发生率高应激状态下:如感染、酮症更易发生HF微量白蛋白尿:是DM合并症的危险因素,也是HF的危险因素HbA1c水平:舒张功能障碍的严重程度正相关ECG左室肥大:是预后不良的指标二、糖尿病CHF临床特征早期呈无症状性舒张功能障碍一旦出现心衰,以急性左心衰竭(舒张性心衰)为主晚期心室腔扩张,出现慢性充血性心力衰竭。顽固心衰和(或)猝死更为常见图糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线左室舒张末期容积(前负荷)肺毛细血管楔嵌压正常人糖尿病性心肌病病人任何增加前负荷的因素均可导致急性左心衰竭实验室检查1.左心室肥大UCG标准:左心室质量男125g/m2女110g/m2ECG标准:男性(RavL+SV3)×QRS时间2440mm×ms；女性(RavL+SV3+8)×QRS时间2.BNP或NT-proBNP增高与舒张功能障碍呈正相关,且独立于心室肥厚LevyD,GarrisonRJ,SavageDD,etal.NEnglJMed,1990,322:1561–15663.超声:舒张功能障碍二尖瓣血流频谱异常早期:弛缓减慢,E峰下降,A峰升高,E/A1,称弛缓受损期随病情进展:左室顺应性减退,左房压增高,二尖瓣跨瓣压差增大,流速增加,E峰增高,左室压快速上升,1E/A2，称“伪正常化充盈期”晚期:左房压显著高,致二尖瓣提前开放,舒张早期二尖瓣跨瓣压明显升高(E峰明显升高),僵硬心室的舒张压迅速上升与左房压快速平衡(DT缩短、A峰减小),E/A2,称限制型充盈期肺静脉血流频谱异常测定收缩期波(S)、舒张期波(D)和舒张末心房血流逆向波(Ar)。正常S/D1,Ar波流速低、持续时间短、峰值流速35cm/s早期左室弛缓减退时,S/D比值增加。随之,左室顺应性减退,S波逐渐降低,D波逐渐升高,S/D1,Ar波流速增加、持续时间延长.可用于二尖瓣血流频谱“伪正常化”的鉴别三、DM患者HF的预防及治疗1.多种危险因素综合控制强化治疗,微血管病/大血管病风险↓40~60%①血糖控制有效抑制AGEs生成UKPDS显示:HbA1c减少1%DM死亡风险↓21%,MI减少14%。餐前血糖:5.1~6.1mmol/L餐后2h血糖:7.0~7.8mmol/LHbA1c:6.5%UKPDS:靶标6mmol/L,可显著↓心衰发生率②血压控制UKPDs研究:HF发生率↓56%建议DM病:130/80mmHg,伴肾病(尿蛋白1g/24h)或CVD时:125/75mmHg为达标常需3种药联合,ACEI、ARBs和长效钙拮抗剂是首选Opie等荟萃58010例高血压治疗4年,ACEI和ARBs新发DM↓20%,钙拮抗剂↓16%;而β-B/利尿剂↑新发DM,是对照组4倍。替米沙坦具有PPAR-激动剂作用,除降压还可改善胰岛素抵抗OpieLH,SchallR.Oldantihypertensiveandnewdiabetes.JHypertens,2004,22:1453-1458③血脂控制强化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和HPS证明:他汀治疗使DM主要CV事件风险降低37%。和非DM人群相比,DM人群获益更大CHO4.0mmol/L,LDL-C2.0mmol/L,TG1.7mmol/LFIELD研究:非诺贝特降低TG,并未降低T2DM冠心病事件风险WoodmanRJ,ChewGT,WattsGF.Mechanisms,significanceandtreatmentofvasculardysfunctionintype2diabetesmellitus:focusonlipid-regulatingtherapy.Drugs,2005,65:31-742.亚临床DCM的防治①抗纤维化治疗ACEI/ARBs/醛固酮受体拮抗剂②醛糖还原酶(AR)抑制剂抑制AR活性,纠正多元醇代谢紊乱依帕司他已在欧洲/日本上市;雷尼司他的一项多中心/随机/双盲/安慰剂对照研究,可有效改善DM周围神经病变③糖基化终产物(AGEs)抑制剂四氢噻唑衍生物OPB-9195，抑制AGEs形成,阻断肾小球硬化及AGEs在肾小球沉积AGEs中和抗体:也正在研究中④己糖胺途径(HBP)抑制剂中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，抑制DM大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临床实验证据Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,etal.AttenuationofextracellularmatrixaccumulationindiabeticnephropathybytheAGEcross-linkbreakerALT-711viaaproteinkinaseCalphadependentpathway.[J].Diabetes,2004,53(11):2921-2930.⑤转化生长因子β(TGFβ)抑制剂日本已将曲尼司特(tranilast)用于临床,治疗后间质纤维化减轻。然而研究处于早期.⑥PKC抑制剂PKC-β亚型主要参与DM微血管病发病,Arxxant是其特异抑制剂。多个随机/双盲/安慰剂对照临床试验:能改善、延缓/逆转DM视网膜病变/肾脏病变/DM神经病变BrilV,BuchananRA.Long-termeffectsofranirestat(AS-3201)onperipheralnervefunctioninpatientswithdiabeticsensorimotorpolyneuropathy.DiabetesCare,2006,29(1):68-723.心力衰竭治疗①急性左心衰竭处理治疗:吸氧、利尿、血管扩张剂(硝酸盐类/硝普钠)吗啡；一般不用洋地黄预防:低盐、限制活动量、适当利尿剂/硝酸盐类②心力衰竭长期治疗ACEI/ARBs除非禁忌/不耐受，DM合并HF均应使用。HOPE研究HF发病率↓33%,新发T2DM风险↓44%。ARBs作用与ACEI相似,不能耐受ACEI可用ARBs替代β阻滞剂大量证据β1阻滞剂↓DM患者HF死亡率及猝死。醛固酮受体拮抗剂EPHESUS试验证实DM和非DM患者同样获益四、降糖药物对心血管病影响1.胰岛素促分泌剂①磺脲类:格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康)格列美脲(亚莫利)与β细胞膜磺酰脲受体结合,引起ATP敏感钾通道(KATP通道)关闭和细胞膜去极化。这将依次开放电压-门控钙通道,导致钙离子内流和胰岛素颗粒后续分泌.优降糖同时与胰腺β细胞和心肌细胞位点结合；而达美康、亚莫利仅与胰腺β细胞结合。优降糖对缺血心肌影响:治疗后LVEF明显↓,室壁运动显著恶化。新一代达美康/亚莫利治疗DM,其AMI死亡率与非DM相似;而优降糖治疗后AMI死亡率增高②非磺脲类促分泌剂:如瑞格列奈(诺和龙)和那格列奈(糖力)的心血管影响报道尚少EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-5032.胰岛素增敏剂①双胍类:UKPDS34研究:二甲双胍与磺脲类或胰岛素相比,发生DM心血管事件和死亡均低。特别是与任何原因的心衰住院增加无关metforministheonlyantidiabeticagentnotassociatedwithanymeasurableharminpatientswithdiabetesandheartfailure.但二甲双胍致乳酸酸中毒,在严重HF相对禁忌EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-503②噻唑烷二酮(TZDs)类:PPAR-激动剂匹格列奈(瑞彤)、罗格列奈(文迪雅)瑞彤:PROactive研究降低T2DM死亡率,减少非致命性MI和卒中发生率文迪雅:晚近Nissen荟萃24项研究，使心脏事件↑43%,心脏死亡↑64%,引起争议DormandyJA,CharbonnelB,EcklandDJ,etal.Secondarypreventionofmacrovasculareventsinpatientswithtype2diabetesinthePROactiveStudy:arandomizedcontrolledtrial.Lancet,2005,366:1279-1289RECORD研究:2001~2008年完成,最近作中期分析:文迪雅并未增加心血管事件,但尚不能作最终定论。目前FDA已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分此外,该类药引起体液潴留,可能恶化心功能,在NYHAⅢ~Ⅳ级患者相对禁忌NissenSE,WolskiK.Effect