丙型肝炎治疗的新进展北京解放军302医院成军教授概要•丙肝的标准治疗•难治性丙肝的治疗•丙肝特殊人群的治疗慢性丙肝治疗的研究进展1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.613413961010203040506070干扰素24周1998年1干扰素48周1998年1干扰素+RBV1998年1,2Pegasys2000年3,4Pegasys+RBV2002年5,6*ITT分析75Pegasys+RBV2002年取得EVR并坚持全量的病人所有患者治疗结束后随访24周*RBV:病毒唑PEG-IFN-2a(40KD)180mgscqw+RBV*800mgqd,24周PEG-IFN-2a(40KD)180mgscqw+RBV1000/1200mgqd,24周PEG-IFN-2a(40KD)180mgscqw+RBV1000/1200mgqd,48周PEG-IFN-2a(40KD)180mgscqw+RBV800mgqd,48周A:B:D:C:全部1284位患者随机分组治疗慢性丙肝个体化治疗的临床试验HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.HCV基因1型与SVR010203040506024周48周29414051n=101n=118n=250n=271RBV800mg/日RBV1000/1200mg/日RBV800mg/日RBV1000/1200mg/日PEG-IFN-2a(40KD)180mgqwSVR(%)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.HCV基因非1型与SVR010203040506070809078787377n=106n=162n=111n=165SVR(%)24周48周RBV800mg/日RBV1000/1200mg/日RBV800mg/日RBV1000/1200mg/日PEG-IFN-2a(40KD)180mgqwHadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.86%(n=390)65%(n=253)SVR14%(n=63)97%(n=61)派罗欣联合RBV:治疗12周时的预测所有患者(n=453)*HCVRNA阴性或下降2log10PCR法早期病毒学应答*是否FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.35%(n=137)无SVR3%(n=2)SVR无SVR治疗新标准:个体化治疗丙肝方案继续联合治疗至48周12周早期病毒学反应(+)继续联合治疗至48周病毒学反应(+)停药观察病毒学反应(-)继续联合治疗至24周停药12周早期病毒学反应(-)派罗欣180mcg+病毒唑1000-1200mg基因1型联合治疗至24周派罗欣180mcg+病毒唑800mg非基因1型丙肝病毒基因型检测丙肝RNA定量检测丙肝病毒定性检测(+)已经自愈丙肝病毒定性检测(-)丙肝抗原抗体检测(+)难治性慢性丙型肝炎难治性慢性丙型肝炎定义•HCV基因型1•HCV基因型4•肝硬化/桥状纤维化•病毒学无应答/复发PEGASYS®对基因1型患者的疗效n=28537%n=29846%持久病毒学应答%28%n=1687%n=161P0.001P=0.016单一治疗联合治疗IFNalfa-2a6/3MIUPEGASYS®180µg单一治疗IFNalfa-2b3MIU+利巴韦林PEGASYS®180µg+利巴韦林ZeuzemSetal.,EASL2000,Abstract.Friedetal.,DDW2001,Abstract.Roche,dataonfile.ZylberbergHetal.AnnInternMed.2000;132(10):845-846.RodesJetal.,8thInternationalSymposiumonHepatitisCandRelatedViruses,Paris.2001.PEGASYS®对基因4型患者的疗效010203040506070单一治疗n=1458%n=1377%持久病毒学应答%45%n=50%80联合治疗IFNalfa-2a3MIUPEGASYS®180µg单一治疗IFNalfa-2b3MIU+利巴韦林PEGASYS®180µg+利巴韦林PEGASYS治疗代偿性肝硬化患者SVR(%)n=5433n=564330*n=878n=88FriedMWetal.NEnglJMed2002.单一治疗联合治疗IFN-2a3MIUPEG-IFN-2a(40KD)180mgIFN-2b3MIU+RBV1000/1200mgPEG-IFN-2a(40KD)180mg+RBV1000/1200mg01040502030*P=0.001.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.020406080100Pegasys+病毒唑HCVRNA50IU/mL的患者百分比使用PEGASYS联合方案治疗干扰素联合病毒唑复发者HerrineSK.AASLDAnnualMeeting.2002.Pegasys+骁悉Pegasys+金刚烷胺Pegasys+病毒唑+金刚烷胺治疗结束后随访24周治疗48周结束时59.437.5n=3272.417.2n=2941.99.7n=3171.045.2n=3102040608010042HCVRNA50IU/mL的患者百分比使用PEGASYS三联方案治疗干扰素联合病毒唑治疗无效者FargionS.AASLDAnnualMeeting.2003.Pegasys+病毒唑+金刚烷胺212212治疗结束后随访24周治疗48周结束时n=78n=74干扰素+病毒唑+金刚烷胺P0.001病毒学无应答的PEGASYS®继续治疗(HALT-C临床试验)12周应答*72周持久病毒学应答基线组织损伤轻微–停止基线组织损伤进展(纤维化)维持PEGASYS®单一治疗**极限组织损伤轻微–停止基线组织损伤进展(纤维化)是是否否*PCR阴性或下降2log10**每周一次,每次小剂量(90μg),长期治疗(HALT-C治疗)不再治疗:组织改善HALT-C实验设计初期PEGASYS®(PEG-IFN-2a[40KD])180mgqw+RBV1000/1200mg/日完成48周疗程PEGASYS®90mgqw治疗3.5年停止治疗;观察HCVRNA(-)HCVRNA(+)20周时对肝脏疾病的进展进行评估ShiffmanMLetal.Hepatology.2001;34(suppl):234A.NIDDK.HALT-CTrial.正在研究中的丙肝特殊人群•ALT持续正常的HCV病人•儿童患者•肝移植后HCV•HIV合并HCV感染•其他所有患者治疗结束后随访24周PEG-IFN-2a(40KD)180mgscqw+病毒唑800mgqd,24周PEG-IFN-2a(40KD)180mgscqw+病毒唑800mgqd,48周不治疗组A:B:C:全部491位患者随机分组治疗派罗欣治疗ALT正常丙肝的临床试验n=212n=210n=69ZeuzemSetal.BostonMA,AASLD2003派罗欣治疗ALT正常丙肝的疗效320520204060派罗欣+病毒唑24周不治疗*ITT分析n=212n=210n=69派罗欣+病毒唑48周ZeuzemSetal.BostonMA,AASLD2003派罗欣治疗基因1型的ALT正常丙肝的疗效130400204060派罗欣+病毒唑24周不治疗*ITT分析派罗欣+病毒唑48周ZeuzemSetal.BostonMA,AASLD2003n=144n=141n=46派罗欣治疗基因2/3型的ALT正常丙肝的疗效720780306090派罗欣+病毒唑24周不治疗*ITT分析派罗欣+病毒唑48周ZeuzemSetal.BostonMA,AASLD2003n=68n=69n=23派罗欣治疗儿童丙肝的II期临床试验•研究设计:–多中心,15例,年龄2-8岁,没有接受过干扰素和病毒唑治疗–48周治疗,24周随访–起始剂量:180µg/1.73m2(104µg/m2)–1级剂量调整:135µg/1.73m2(78µg/m2)–2级剂量调整:90µg/1.73m2(52µg/m2)•12周时:–9/11(82%)2log10下降•24周时–7/13(54%)HCV-RNA阴性–8/13(62%)2log10下降•48周时–2/4(50%)HCV-RNA阴性–3/4(75%)2log10下降疗效优于成年人?派罗欣治疗儿童丙肝的疗效02040608010050HCVRNA50IU/mL的患者百分比PEGASYS治疗肝移植后丙肝复发者VogalW.AASLDAnnualMeeting.2002.治疗24周时48不治疗Pegasys180mcg治疗n=32n=23n=320治疗48周时n=23派罗欣治疗组4例发生排斥反应结论•近10年来,慢性丙肝的治疗取得了很大的进展,SVR从8%(普通IFN)增加至超过60%(派罗欣联合病毒唑1000-1200mg/天,疗程48周)。NIH丙肝共识推荐聚乙二醇干扰素联合病毒唑作为慢性丙肝的一线方案•派罗欣根据基因型和早期病毒学反应而制定的个体化治疗方案更具有临床指导意义•派罗欣在难治丙肝病人更显示出其独特优势•派罗欣对特殊人群的丙肝病人的研究将进一步拓宽丙肝治疗的适应症