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丙型肝炎防治指南姓名：李欣晴专业：消化内科2015-4-8丙型肝炎防治指南病原学1流行病学23自然史4诊断5抗病毒治疗6传播及预防丙型肝炎防治指南病原学1流行病学23自然史4诊断5抗病毒治疗6传播及预防丙肝病毒黄病毒科病毒体呈球形，直径小于80nm，为单股正链RNA病毒，核衣壳外包绕含脂质囊膜，囊膜外有刺突丙肝病毒基因分型根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型HCV1～6基因型可再分亚型（如1a、1b、1c、2a、2b、2c、)基因1型全球性分布,占所有感染的70%以上。HCV基因组结构特点编码区：开放读框：5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3'结构蛋白非结构蛋白参与病毒组装功能性蛋白NS3:具有蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白前体的切割。有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制NS5B:具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制。HCV灭活方法对于一般化学消毒剂敏感；100℃5min或60℃10h；高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒丙型肝炎防治指南病原学1流行病学23自然史4诊断5抗病毒治疗6传播及预防丙型肝炎呈全球性流行是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因WHO统计:全球HCV的感染率约为3%，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例世界丙型肝炎流行状况世界丙型肝炎流行状况国丙型肝炎流行状况我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%国丙型肝炎流行状况我国丙型肝炎流行状况随年龄增长逐渐上升，1岁组：2.0%50～59岁组：3.9%HCV1b和2a基因型在我国较为常见，1b型为主，某些地区有1a、2b、3b型报道6型主要见于香港和澳门，南方边境也有此报道丙型肝炎防治指南病原学1流行病学23自然史4诊断5抗病毒治疗6传播及预防HCV传播传播血液传播性传播母婴传播预防血液传播母婴传播严格筛选献血人员严格消毒医疗器械、理发、穿刺用具，不共用剃须刀、牙具避免母婴传播、避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间，保证胎盘完整正确的性教育24切断传播途径3丙型肝炎防治指南病原学1流行病学23自然史4诊断5抗病毒治疗6传播及预防自然史急性感染出现症状3个月后90%阳转慢性感染（慢生化率50%-85%）中年输血感染20%-30%一般人群10%-15%儿童、女性肝硬化（2%-4%）≥40岁，男性合并感染促进进展HCV相关的HCC（2%-4%）HCV肝硬化10年存活率80%失代偿期10年存活率25%30%-70%抗-HCV阳性＜40岁，女性自发病毒清除可能性更大丙型肝炎防治指南病原学1流行病学23自然史4诊断5抗病毒治疗6传播及预防病理诊断实验室诊断临床诊断病理诊断（组织学特征）1、单核细胞增多症样病变,即单个核细胞浸润于肝窦中,形成串珠状2、肝细胞大泡性脂肪变性3、胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润,甚至有淋巴滤泡形成，胆管细胞损毁,小叶间胆管数量减少4、常见界面性炎症急性丙肝慢性丙肝汇管区淋巴滤泡形成胆管损伤小叶内肝细胞脂肪变性小叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集实验室诊断1、血清生化学检测ALT、AST水平变化可反映肝细胞损害程度,但与感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行。ALT水平下降是抗病毒治疗出现应答的重要指标之一血清白蛋白、凝血酶原活度和胆碱酯酶活性：急性丙型肝炎患者的降低较少，慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低凝血酶原时间可作为慢性丙型肝患者病情进展的监测指标。实验室诊断2、抗-HCV检测抗体检测用酶免疫测定法（EIA）------第三或第四代敏感性及特异性99%在血液透析、免疫功能缺陷或自身免疫性疾病可能出现抗-HCV假阳性3、分子生物学的检测★定性试验：检测血清中是否有HCV-RNA的存在特异度≥98%★定量HCV-RNA测定：估计患者血清中HCV-RNA含量可作为抗病毒疗效评估的观察指标★HCV-RNA基因分型：确定HCV-RNA基因性质判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案临床诊断（急性丙型肝炎）输血史、应用血液制品史、明确的暴露史流行病学史全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热、黄疸，轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大临床表现实验室检查ALT多呈轻度和中度升高,抗-HCV和HCV-RNA阳性有上述1+2+3或2+3者可诊断临床诊断（慢性丙型肝炎）1、诊断依据：感染超过6个月,或发病日期不明无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎,或综合分析,亦可诊断2、病变程度判定：《病毒性肝炎防治方案》HCV单独感染极少引起重型肝炎；HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。3、肝外表现：风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等肝硬化HCCHCV混合感染临床诊断（其它）HCV感染的最严重结果与HBV或HIV多见肝脏移植后复发复发，病程进展加快丙型肝炎防治指南病原学1流行病学23自然史4诊断5抗病毒治疗6传播及预防抗病毒治目的及药物1、抗病毒治疗的目的：清除或持续抑制体内的HCV2、抗病毒治疗的有效药物：IFNa、复合IFN、PEG-IFNa、利巴韦林0%10%20%30%40%50%60%ABCDSVR率下限SVR率上限54%-56%44%-47%25%-39%12%-19%A:PEG-IFNa-2a+利巴韦林B:普通IFNa+利巴韦林C:单用PEG-IFNa-2aPEG-IFNa-2b+利巴韦林D：单用普通IFNa国外临床试验结果：抗病毒治疗适应证（一般丙型肝炎）急性丙型肝炎IFNa3MUqodih/im利巴韦林800-1000mg/d疗程24周一般丙型肝炎患者HCV-RNA阳性慢性丙型肝炎ALT/ASTG≥2/S≥2ALT正常S2\S3轻微炎症坏死且S0\S1ALT正常HCV-RNA阳性丙型肝炎肝硬化代偿期失代偿期肝移植后丙型肝炎复发严密观察指导下给予抗病毒治疗治疗治疗也治疗治疗有条件者肝移植抗病毒治疗适应证（特殊丙型肝炎）儿童和老年人合并HBV/HIV感染者....儿童:SVR率＞成人,耐受性好≥60/70岁，耐受性差，全面平衡以决定促进HCV复制，加剧肝损害依从性、耐受性和SVR率均较低1、HCVRNA+/HBVDNA-：抗HCV2、HCVRNA+/HBVDNA+：IFN+利巴韦林，再抗HBV3、HIV中免疫功能正常者：先抗HCV4、HAARTI治疗、S2/S3:同时抗HCV5、严重免疫抑制者：先抗HIV1、未接受透析者：不治疗2、已透析且无肝硬化的患者：单用IFNa酗酒及吸毒者慢性肾功能衰竭抗病毒治疗禁忌证抗病毒治疗应答的类型类型特点生化学ALT、AST恢复正常病毒学1、早期病毒学应答（EVR）:12周，HCVRNA阴性，定量降低两个对数级以上2、治疗结束时病毒学应答（ETVR）：结束，HCVRNA阴性3、SVR:结束至少随访24周,HCVRNA阴性4、无应答:从未获得EVR、ETVR、SVR5、复发：结束，HCVRNA阴性，停药，阳性6、治疗中反弹：期间，HCVRNA阴性/未停药，阳性/组织学肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况评分系统：ISHAK、METAVIR抗病毒治疗应答的影响因素有利获得SVR1、H2、H3型2、病毒水平＜2×106拷贝3、年龄＜40岁4、女性5、无明显肥胖者6、感染时间短7、肝脏纤维化程度轻8、无合并及感染者9、对治疗的依从性好10、治疗方法：PEG-IFNa与利巴韦林联合治疗最佳抗病毒治疗方案1、H1或（和）病毒水平＞2×106拷贝方案一：PEG-IFNa-2a180ug(每周一次）利巴韦林1000mg/天12周检测HCVRNA停药未转阴下降≥2对数级持续治疗24周停药观察转阴持续治疗48周持续治疗48周方案二：IFNa3MUqodih/im；利巴韦林1000mg/d，治疗48周方案三（不能耐受利巴韦林）：可单用-IFNa、复合-IFNa、PEG-IFNa-2a抗病毒治疗治疗方案2、非H1或（和）病毒水平＜2×106拷贝方案一：PEG-IFNa-2a,180ug每周一次，ih；利巴韦林（800-1000）mg/d，治疗24周方案二：IFNa3MU，每周3次，ih/im；利巴韦林（800-1000）mg/d，治疗24-48周方案三（不能耐受利巴韦林）：可单用普通IFNa、PEG-IFNa-2a抗病毒治疗治疗方案3、治疗后复发或无应答方案一（初次单用IFNa治疗后复发）：PEG-IFNa-2a或普通IFNa联合利巴韦林，SVR（47%-60%）方案二（初次单用IFNa治疗后无应答）：PEG-IFNa-2a或普通IFNa联合利巴韦林，SVR（12%-15%；34%-40%）方案三（初次普通IFNa联合利巴韦林复发或无应答）：PEG-IFNa-2a联合利巴韦林抗病毒治疗的不良反应及处理方法发热、寒战、头痛、肌肉酸痛流感样抑郁、妄想症、重度焦虑、精神病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮样综合征等睡前注射IFNa或同服非甾体抗炎药骨髓抑制中性粒细胞≤0.79×109/L,血小板≤50×109/L降低IFNa剂量中性粒细胞≤0.50×109/L,血小板≤30×109/L停药明显降低可用G-CSF/GM-CSF精神异常使用前应评估患者的精神状况抗抑郁药可缓解此类不良反应诱导抗体严重者应停药IFNa抗病毒治疗的不良反应及处理方法溶血及时发现溶血性贫血——定期做血液学检测Hb≤100g/L减量Hb≤80g/L停药肾功能不全者禁用致畸男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施利巴韦林丙型肝炎患者的监测和随访对接受抗病毒治疗患者治疗前：肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规老年患者：心电图与心功能检查治疗后第一个月每周检查一次血常规，以后每月检查一次直到第六个月，然后每3个月检查生化学检查：治疗期间每个月检查一次ALT治疗结束后6个月内每2个月检查一次即使患者HCV未能清除,也应定期复查病毒学检查：治疗3个月时测定HCVRNA结束时及结束后6个月也应检测HCVRNA不良反应的监测：1、甲状腺功能：所有患者在治疗中每6个月检测，治疗结束后每3-6个月测;已存在甲状腺功能异常,则应每月检查2、定期评估精神状态肝脏活检每24周进行一次体检并检测ALT，必要时做活检不接受抗病毒治疗的患者（无治疗指征）（禁忌症）（不愿）丙型肝炎患者的监测和随访生化学检查ALT持续正常且未进行肝活检者，每24周进行一次体检并检测ALT肝硬化患者每3-6个月检测甲胎蛋白、腹部B超高危者加强随访每1-2年消化道内镜、食管X线造影检查