药物代谢

生物药剂学江苏大学药学院朱源[e-mail]第五章药物代谢第一节概述一、定义二、药物代谢与机体的关系三、药物代谢与药效的关系四、研究药物代谢的实用意义药物代谢（drugmetabolism）：药物在体内各种酶及体液环境作用下，在吸收、分布的同时，可能发生一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，这种变化称为药物代谢，又称生物转化（biotransfor-mation）。药物代谢与机体的关系：药物代谢反映了机体对外来药物的处理能力①极性增大②极性降低③原形药物直接排出体外组胺代谢中的N－甲基化NNHNH2NNNH2CH3药物代谢与药效的关系1、代谢使药物失去药效或降低药理活性2、代谢使药物药理活性增强或激活3、代谢解毒或产生毒性代谢物举例①：硝苯地平NHNO2CO2CH3H3CO2CHNO2NCO2CH3H3CO2C氧化硝苯地平吡啶衍生物举例②：普鲁卡因NH2CO2CH2CH2NC2H5C2H5NH2COOHHOCH2CH2NC2H5C2H5普鲁卡因酶+普鲁卡因对氨基苯甲酸N-二乙基乙醇举例③：奥美拉唑（omeprazole，losee）NNHOMeSONCH3CH3CH3OCH2NNHOMeSONCH3CH3HOH2COCH2P450奥美拉唑++砜硫醚5-羟基奥美拉唑举例①：非那西丁OC2H5NHCOCH3NHCOCH3OHOC2H5NH2①②对乙酰氨基酚对-乙氧基苯胺举例②：扑炎痛（Bonorylate），贝诺酯OCOOCCH3ONHCOCH3OCOOHCCH3OOHNHCOCH3贝诺酯乙酰水杨酸扑热息痛举例③：百浪多息氨苯磺胺NH2NH2NNSO2NH2NH2NH2NH2NH2SO2NH2格哈德·多马克巴斯德研究所磺胺链球菌举例③：有机磷杀虫剂举例①：反应停代谢产物致畸举例②：异烟肼代谢产物乙酰肼对肝脏有损害昆虫体内氧化成硝磷酯海豹儿Back研究药物代谢的实用意义1、应用于毒物检定药物中毒时可检其代谢物2、应用于临床检查早期的肝功能测定方法：应用苯甲酸和氨基苯甲酸与甘氨酸结合，研究其由肝脏向胆汁的排泄能力来测定肝功能3、新药的研发代谢是发现新药的重要途径第二节药物代谢酶和代谢部位•药物代谢酶系统在体液环境下自发进行，不需要酶（少数）由细胞特异酶（药酶）催化代谢（主要）•药物代谢发生的必要条件：微粒体药物代谢酶系非微粒体药物代谢酶系Tab1药物代谢酶分类存在部位主要催化的反应微粒体酶系肝脏大部分氧化反应非微粒体酶系肝脏、血液及其他组织结合反应（除葡萄糖醛酸结合）一、药物代谢酶系统二、药物代谢的部位三、首过效应与肝提取率本节主要内容（一）微粒体药物代谢酶系微粒体酶系是一个酶促系统，而不是单一的酶，是由多种成分组成。其所催化的氧化反应极为广泛，是药物体内代谢的主要途径。又称肝微粒体混合功能氧化酶系统或单加氧酶系或肝药酶。•存在部位：肝细胞或其他组织细胞（小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞）的内质网的亲脂性膜上•微粒体酶系的组成①血红蛋白类：包括细胞色素P450及细胞色素b5②黄素蛋白类：包括还原型辅酶Ⅱ（NADPH）-细胞色素还原酶及还原型黄素蛋白（FPred）③脂类：比如磷酶环酰胆碱•混合功能氧化酶系统催化药物氧化的机制•微粒体氧化酶系的特点1、氧化反应特异性不强，可催化多种结构的反应2、酶的活性受到许多药物的诱导与抑制3、反应必需分子氧和还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的参与催化的药物不多，但十分重要。尤其是除了葡萄糖醛酸结合以外的所有结合反应，还有部分氧化、还原、水解反应。凡是结构类似于体内正常物质，脂溶性小，水溶性大的物质均由此类酶催化代谢。（二）非微粒体药物代谢酶系•存在部位：（肝脏、血液、肾脏、肠粘膜）细胞浆或线粒体中•非微粒体酶系的组成②线粒体中酶系：胺氧化酶黄嘌呤氧化酶脂环族芳香化酶①细胞浆中酶系：醇脱氢酶、醛氧化酶（三）肠道菌丛的酶系统有些药物的代谢产物经胆汁排入肠道中，在肠道菌丛的作用下转化为原形药物后又被小肠吸收，使药物作用时间延长，这样的现象称为肠肝循环。•肠肝循环：优点：延长药物作用时间，增强疗效。缺点：延长了毒副作用的时间增加了肝药酶的负担药物代谢的部位（一）肝脏微粒体氧化酶系――――氧化反应葡萄糖醛酸转移酶――――结合反应醇脱氢酶――――醇氧化反应（二）肝脏外1、消化道是除了肝脏以外最重要的代谢部位，主要指的是肠道，催化代谢的酶主要是来自肠道菌丛2、肺全身的血液都要流经肺部3、其他皮肤、脑、鼻粘膜、肾脏也具有一定的代谢作用。（一）首过效应（firstpasseffect）首过效应＝代谢失活代谢失活的两个过程：药物消化道①肝脏②example口服药物在经过消化道时，由于胃酸、各种消化酶和肠道内微生物产生的酶的影响，可能发生各种代谢反应，导致部分药物在胃肠道中代谢失活，结果吸收入体内的原形药物相应减少消化道首过效应一些药物在肠道内被吸收入体内但是没有失活，它们经过门静脉系统进入肝脏，部分药物又被肝药酶转化或与组织成分结合或随胆汁排出，使进入体循环的原形药物量更加减少肝脏首过效应举例①硝酸甘油片口服无效，因为肝脏首过效应强，口服大部分被代谢失活，只能舌下含服才有急救的效果。•如何避免首过效应①传统的制剂方法：将药物设计成舌下给药、直肠给药制剂②新剂型新方法：将药物设计成经皮给药制剂、呼吸道吸入剂（气雾剂），或者通过鼻腔粘膜吸收、口腔粘膜吸收（粘附片）（二）肝提取率（extractionratio，ER）肝提取率肝脏首过效应formulaexpress表征药物在肝脏中被生物转化或与组织结合或随胆汁排泄后，使进入体循环的原形药物减少的比例1、ER肝提取率ER＝CaCvCa式中：Ca,Cv――分别代表进出肝脏的血中药物浓度Ca－Cv――代表在肝脏中被代谢的药物浓度•实质：药物在肝脏中被代谢的比例•定义：表征药物通过肝脏从门脉血被消除的药物分数，介于0～1之间。2、影响ER的因素Tab2肝提取率影响因素表肝提取率主要影响因素怎样影响首过效应代表药物高肝血流量血流量↑ER↑显著利多卡因硝酸甘油中等肝血流量血浆蛋白结合率一般阿司匹林低血浆蛋白结合率结合率↑ER↑不明显地西泮异烟肼3、肝清除率（Clh）①定义：肝清除率是指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值，单位是ml/min或L/h。②Clh与ER的关系：Clh＝CdX/dt＝CaCv)Q(Ca＝Q·ER③影响Clh的因素•影响Clh的因素主要有肝血流量Q、肝内在清除率Clint、蛋白结合率（用游离药物百分数表示fu）Clh＝Q[]ClintQClint①②①根据Tab2，当ER高时，影响Clh的主要因素是肝血流量Q，蛋白结合率对Clh的影响很小，此时Clh近似为常数Clh＝Clint。②根据Tab2，当ER低时，影响Clh的主要因素是蛋白结合率，蛋白结合率的大小用fu，即游离药物百分数表示。蛋白结合率高，fu小。此时，肝内在清除率＝游离药物的内在清除率×游离药物百分数，即Clint＝fu×Clint′。Clh＝Q[]＝Q[]ClintQClint,,fuClintQfuClint•蛋白结合率高→fu小→QfuClint′•蛋白结合率低→fu大→QfuClint′→Clh＝Q→Clh＝fu×Clint′＝Clint第三节药物代谢反应的类型两大类第一相反应第二相反应四小种氧化反应8还原反应4水解反应2结合反应5一、氧化反应（一）微粒体酶系的药物氧化1、侧链烷基的氧化2、连接在杂原子上烷基的氧化3、杂原子本身的氧化4、羟化反应5、脱氨和脱硫作用侧链烷基的氧化•这类反应将侧链的烷基氧化成醇或酸，不同在于侧链烷基发生氧化的C原子的位置不同。CH2-CH2-CH2-…-CH2-Rωω-1α举例①：甲苯磺丁脲――α位氧化甲苯磺丁脲CH3SO2NHCONHC4H9CH2OHSO2NHCONHC4H9[O][O]SO2NHCONHC4H9CHOSO2NHCONHC4H9COOH[O]举例②：保泰松――ω-1位氧化NNOOCH2CH2CH2CH3NNOHOOCH2CH2CH2CH3NNOOCH2CH2CHOHCH3羟化ω-1氧化羟基保泰松ω-1氧化物举例③：特菲那啶CH3CH3CH3NOH(CH2)3CHOHCH3CH3COOHNOH(CH2)3CHOHNHOH99.5%有活性连接在杂原子上烷基的氧化又称脱烷基反应，通常是N、O、S原子的邻位（或ω、ω-1）烷基被氧化成醛而脱离，而母体药物则生成相应的胺、酚和巯基化合物。一般分为N-脱烷基、O-脱烷基和S-脱烷基。N――胺O――酚S――巯基化合物（硫代醇）•举例①：N-脱烷基NHCOCH2NCH3CH3C2H5C2H5NHCOCH2NHC2H5CH3CH3•反应速率一般是叔胺（-N-）仲胺（NH-）利多卡因N-乙基利多卡因举例②：O-脱烷基O-脱烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此类反应又称醚解，一般芳醚类药物经此代谢。OC2H5NHCOCH3OHNHCOCH3[O]非那西丁•举例③：S-脱烷基NNSCH3NHNNNSHNHNNNSHNHOHNO人、大鼠6-甲基巯基嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基尿酸OSNHCH3CHNO2NO不仅连接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O、S本身亦可被氧化。一般可分为N-氧化、S-氧化、O-氧化。举例①：N-氧化OSNHCH3CHNO2N杂原子本身的氧化脂肪族、芳香叔胺的典型代谢途径雷尼替丁雷尼替丁N氧化物•举例②：S-氧化NSCl(CH2)3NNSCl(CH2)3NONSCl(CH2)3NO氯丙嗪S-氧化N-氧化氯丙嗪亚砜氯丙嗪N氧化物羟化反应•芳香族化合物和苯衍生物的氧化反应，是体内重要的代谢途径之一举例①：乙酰苯胺NHCOCH3NHCOCH3OH对羟基乙酰苯胺举例②：苯丙胺CH2CHCH3NH2CH2CHCH3OHNH2CH2CCH3O狗、大鼠兔羟化反应脱氨作用举例③：消炎痛NCH2COOHOClNCH2COOHOClOH消炎痛5-羟基消炎痛脱氨和脱硫作用•不是N、S原子的氧化，而是脱去N、S原子，由氧原子取代举例①：脱氨反应CH2CHCH3NH2CH2CCH3ONH3兔肝+苯丙胺苯丙酮举例②：脱硫反应NNSHOHOC2H5CH3(CH2)2CHCH3NNOHOHOC2H5CH3(CH2)2CHCH3[O]硫喷妥戊巴比妥（二）非微粒体酶系的药物氧化1、醇和醛的氧化2、胺的氧化3、嘌呤类的氧化•结构中带有羟基、醛基的物质，可在醇脱氢酶、醛脱氢酶的作用下发生氧化反应肌肉松弛药麦酚生OCH2CHCH2OHOHOCH2CHCOOHOH醇脱氢酶麦酚生醇和醛的氧化3-邻-甲基苯氧基-2-羟基丙酸胺的氧化•体内内源性胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶（MAO）和二胺氧化酶（DAO）的催化被氧化脱胺胺MAODAO芳香基或烷基醛羧酸5-羟色胺的体内代谢途径NHCH2CH2NH2OHNHCH2CHOOHNHCH2COOHOHMAO醛脱氢酶5-羟色胺5-羟吲哚乙酸5-羟吲哚乙醛嘌呤类的氧化•嘌呤类药物，如氨茶碱、咖啡因、可可碱、6-巯基嘌呤等在体内的氧化与黄嘌呤氧化酶的参与有直接的关系氨茶碱的体内代谢途径•氨茶碱在体内的代谢过程实际上就是茶碱在体内的代谢，原因是氨茶碱是茶碱与乙二胺成盐制成，在体内易先分解成茶碱，再进行代谢NHNNNOOCH3CH3NHNNOOCH3CH3NHONHNNOOCH3HNHO茶碱1，3-二甲基尿酸1-甲基尿酸二、还原反应•还原反应类型主要有四种：硝基还原、偶氮基还原、羰基还原、羟基还原。•微粒体酶系、非微粒体酶系均参与催化还原反应，微粒体酶系主要催化硝基还原、偶氮基还原反应；非微粒体酶系主要催化羰基还原、羟基还原反应。•还原反应的机制主要有三种：①通过FADH2（还原型黄素腺嘌呤二核苷酸）进行还原。②通过细胞色素P450进行还原。③通过消化道细菌产生的还原酶进行还原。还原反应四大类型1、硝基还原2、偶氮基还原3、羰基还原4、羟基还原硝基的还原微粒体酶系（硝基还原酶）羟胺对氧不敏感并不受诱导的酶羟