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第三章药物代谢动力学药理教研组蒋鸣基本要求1.掌握首关消除概念及细胞膜两侧pH对药物吸收和排泄的影响；2.掌握药代动力学基本参数的药理学意义。3.熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化；4.了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素；2.药物的体内过程3.药物消除动力学和时量关系4.药动学参数内容提要1.绪言药物代谢动力学，简称药动学或药代学，研究机体对药物的作用，药物在体内吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄的过程及血浆药物浓度动态变化规律的科学。药物转运：药物吸收、分布和排泄，仅是药物在体内位置的迁移。药物转化：即药物代谢，是药物在体内发生化学结构的变化。一、绪言一、绪言药动学血浆药物浓度随时间变化的规律体内过程吸收分布排泄代谢药物转运药物转化二、药物的体内过程生物膜是细胞膜和细胞内各种细胞器膜（内膜系统如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶媒体膜等）的总称，由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成（一）药物的跨膜转运1.生物膜（质膜）的概念生物膜具有脂质性的，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。二、药物的体内过程药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为三大类：（1）被动转运：简单扩散、滤过、易化扩散（2）主动转运（3）膜动转运（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类二、药物的体内过程（1）被动转运（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类指药物分子只能由高浓度一侧扩散到低浓度一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度梯度越大，扩散越容易。二、药物的体内过程（1）被动转运（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类A.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式）特点：顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性二、药物的体内过程（1）被动转运（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类A.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式）影响因素：膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止；二、药物的体内过程（1）被动转运（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类A.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式）影响因素：药物的脂溶性：脂溶性越大，药物扩散就越快；二、药物的体内过程（1）被动转运（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类A.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式）影响因素：药物的解离度：非解离型（分子状态）药物极性小，脂溶性大，容易扩散；解离型（离子状态）药物极性大，脂溶性小，难以扩散。二、药物的体内过程（1）被动转运（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类A.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式）影响因素：药物的解离常数Ka及所在环境的pH决定药物的解离度：体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱酸类药物：pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值。每种药物的值是固定的。体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱碱类药物：体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响酸酸碱碱促吸收酸碱碱酸促排泄！体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响思考：弱酸性药物在胃中易吸收，弱碱性药物在小肠中吸收，请分析原因。二、药物的体内过程（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类B.滤过：又称水溶性扩散，是小分子水溶性的药物借助流体静压和渗透压通过膜孔被动转运到低压侧的过程。特点：顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性。例：尿素、水、乙醇（1）被动转运二、药物的体内过程（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类C.易化扩散：又称载体转运，通过细胞膜上的某些特异性蛋白质（通透酶）帮助而扩散。特点：不消耗能量、顺浓度差转运、需要载体（即通透酶）、饱和性、竞争性。例：葡萄糖红细胞，胆碱神经末梢）、（1）被动转运二、药物的体内过程（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类又称逆流转运，转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP,分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运。特点：需要载体、消耗ATP、逆浓度差转运、饱和性、竞争性。例：Na+-K+-ATP酶（2）主动转运二、药物的体内过程（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类大分子物质或物质团块不能穿越细胞膜，它们可通过形成质膜包被的囊泡，以胞饮或出胞的方式完成跨膜转运。（3）膜动转运二、药物的体内过程（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类A.胞饮：又称吞饮或入胞，指液体蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内的过程。例：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收。（3）膜动转运二、药物的体内过程（一）药物的跨膜转运2.跨膜转运的分类B.胞吐：又称胞裂外排或出胞，指液体大分子物质，可从细胞内转运到细胞外。例：腺体分泌，递质释放（3）膜动转运二、药物的体内过程（二）药物的吸收吸收定义：是指药物从给药部位进入血液循环的过程。除静脉给药外，其它给药均存在吸收过程。二、药物的体内过程（二）药物的吸收吸收途径：消化道给药、注射给药、呼吸道给药、皮肤黏膜给药不同给药途径的吸收速度排序：静脉＞吸入＞肌注＞皮下＞口服＞直肠＞皮肤二、药物的体内过程（二）药物的吸收吸收部位：（1）消化道吸收：包括口腔吸收、胃吸收、小肠吸收、直肠吸收。小肠是药物吸收的主要部位:A吸收面积大（长5-7m，面积120平方）B血流丰富CPH适当（4.8-8.2）二、药物的体内过程（二）药物的吸收吸收部位：（2）注射部位的吸收：A肌内注射（吸收速度取决于注射部位的血流量）B皮下注射（吸收缓慢，较为恒定。可维持稳定的药效，仅适用于对组织没有刺激性的药物）C其他注射给药：包括动脉注射和鞘内注射二、药物的体内过程（二）药物的吸收吸收部位：（3）肺部吸收：肺泡吸收面积大，血流量丰富，挥发性或气体性药物通过肺上皮细胞或气管黏膜吸收。二、药物的体内过程（二）药物的吸收吸收部位：（4）经皮吸收：局部给药，吸收的速率和程度取决于用药的面积、药物的脂溶性及皮肤受损情况。二、药物的体内过程（二）药物的吸收药物的理化性质：分子大小、脂溶性高低、PH药物的剂型：药物制剂释放速率和溶解速率影响药物的吸收。影响吸收的因素：二、药物的体内过程（二）药物的吸收首过（关）消除：某些药物由门静脉系统抵达肝脏时，部分药物被肝脏代谢失活，进入体循环的药量减少，称为首过消除或首关效应。例：硝酸甘油（90%）影响吸收的因素：二、药物的体内过程（二）药物的吸收首过（关）消除：“首”代表第一次。“过”谁？——肝脏。药物第一次通过肝脏时，就给代谢了，真正进入血液循环发挥作用——管事的药少了。影响吸收的因素：二、药物的体内过程（二）药物的吸收首过（关）消除的意义（重要！）：口服制剂具有明显的首过消除—首过消除明显的药物不能口服给药。注射给药、舌下给药、吸入给药可避免首过消除。直肠给药不能完全避免首过消除。影响吸收的因素：二、药物的体内过程（二）药物的吸收吸收环境①胃的排空，肠蠕动的快慢推进性蠕动过快影响吸收；适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。影响吸收的因素：二、药物的体内过程（二）药物的吸收吸收环境②胃肠内容物的多少和性质内容物过多，影响药物与肠壁接触，不利吸收；油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。影响吸收的因素：二、药物的体内过程（三）药物的分布定义：药物进入血液后，随血液运至机体各组织的过程。二、药物的体内过程（三）药物的分布1血浆蛋白结合率：药物进入血液后，与血浆蛋白结合成为结合型药物，未被结合的药物则称为游离型药物。血浆蛋白结合率：即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数，表示药物与血浆蛋白结合的程度。影响分布的因素：二、药物的体内过程（三）药物的分布1.药物与血浆蛋白结合结合是可逆的暂时失去药理活性，暂时贮存血液中不能跨膜转运，不被代谢和排泄具有饱和性、竞争置换现象影响分布的因素：二、药物的体内过程（三）药物的分布1.药物与血浆蛋白结合影响分布的因素：只有游离型药物才具有药理活性！二、药物的体内过程（三）药物的分布2.机体特殊屏障①血脑屏障：血脑屏障是血液—脑细胞、血液—脑脊液及脑脊液—脑细胞三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。影响分布的因素：二、药物的体内过程（三）药物的分布2.机体特殊屏障①血脑屏障血脑屏障的物质基础：与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，彼此重叠覆盖，连接紧密。表面又被星形胶质细胞所包围，比一般的毛细血管壁多了一层胶质细胞。影响分布的因素：二、药物的体内过程（三）药物的分布2.机体特殊屏障①血脑屏障影响分布的因素：二、药物的体内过程（三）药物的分布2.机体特殊屏障①血脑屏障只能以简单扩散的方式通过两层脂质膜只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。影响分布的因素：二、药物的体内过程（三）药物的分布2.机体特殊屏障②胎盘屏障——形同虚设！概念：由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的屏障。特点：通透性与一般生物膜无明显的差别，几乎所有药物均可通过，无屏障作用。仅快慢和程度不同。意义：凡对胎儿有影响的药物，孕妇应禁用或慎用。影响分布的因素：二、药物的体内过程（三）药物的分布2.机体特殊屏障影响分布的因素：概念：是血液与视网膜，血液与房水，血液与玻璃体屏障的总称。③血眼屏障二、药物的体内过程（三）药物的分布2.机体特殊屏障影响分布的因素：特点：脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物易于通过血眼屏障。一般全身给药，在眼内难以达到有效浓度，往往采用局部滴眼和眼周给药。③血眼屏障二、药物的体内过程（三）药物的分布3.局部器官血流量影响分布的因素：首先分布于心、肝、脑、肾等血流丰富的组织器官，然后再分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流量相对较小的组织。二、药物的体内过程（三）药物的分布4.组织的亲和力影响分布的因素：药物在亲和力高的组织分布较多。二、药物的体内过程（三）药物的分布5.体液的PH和药物的理化性质影响分布的因素：1)细胞内PH7.0，细胞外PH7.42)弱酸性药物主要分布在细胞外3)弱碱性药物主要分布在细胞内二、药物的体内过程（三）药物的分布5.体液的PH和药物的理化性质影响分布的因素：弱酸性药物：升高血液的PH，药物从细胞内向细胞外转移；降低血液的PH，药物从细胞外向细胞内转移。弱碱性药物则相反。利用这一原理对药物中毒进行解毒。二、药物的体内过程（三）药物的分布思考：临床上为何采用口服NaHCO3的方式抢救巴比妥(弱酸性药物)中毒？口服NaHCO3可碱化血液和尿液(升高pH值)。升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外、向血浆内转运，使巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转移，同时抑制药物在肾小管的重吸收而加速排泄。二、药物的体内过程（四）药物的代谢（生物转化）定义：是指药物在肝脏内经过酶催化发生化学结构的改变，从而有利于药物从肾脏排泄的过程。肝脏是药物代谢的主要器官（肠、肾、肺）。二、药物的体内过程（四）药物的代谢（生物转化）意义：1灭活：由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物（多数）。2活化：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的药物（少数）。3脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排泄。水溶性药物可不经转化直接经肾排出。二、药物的体内过程（四）药物的代谢（生物转化）1.代谢过程为：2个时相I相：包括氧化、还原、水解目的：使药物分子结构中引入极性基团，其结果是多数药物被灭活，少量药物被活化。如羟基、羧基、巯基、氨基等。二、药物的体内过程（四）药物的代谢（生物转化）1.代谢过程为：2个时相Ⅱ相：为结合反应目的：将药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等，经共价键结合，生成极性更大、易溶于水的结合物排出体外。二、药物的体内过程（四）药物的代谢（生物转化）2.药物代谢酶非微粒体酶：存在于组织中或靶位，特异性强，一种酶只代谢一种或化学结构类似的几种药物。例：琥珀胆碱：假性胆碱酯酶儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）单胺氧化酶（