药物代谢动力学分析

1第二章药物代谢动力学—药动学（Pharmacokinetics）23第一节药物分子的跨膜运动生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。药物的体内吸收、分布、代谢及排泄时都要通过各种细胞膜(生物膜，有的是具有单层结构的膜（小肠），具有多层结构的膜（皮肤）。4简单扩散载体转运主动转运易化扩散一、药物跨膜转运的类型：5（一）滤过（被动转运）又称水溶扩散（二）简单扩散(simpleediffusion)又称脂溶扩散(1ipiddiffusion)（三）载体转运:有主动转运和易化扩散两种方式。（四）膜动转运67二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液酸碱度•分子（非解离型）极性低，疏水，溶于脂，可通过膜的分子多，通过膜的药物越多•离子（解离型）极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜的脂质层，通过膜的药物少，难以扩散。因而被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障(iontrapping)。8弱酸性药：HAH++A—KaKa=[H+][A—][HA]logKa=log[H+]+log[A—][HA]-logKa=-log[H+]-log[A—][HA]pKa=-logKapH=-log[H+]pKa=pH-log[A—][HA]pH-pKa=log[HA][A—]pH-pKa10=[A—][HA]解离型未解离型9弱碱性药：BH+H++BKaKa=[H+][B][BH+]logKa=log[H+]+log[B][BH+]-logKa=-log[H+]-log[B][BH+]pKa=pH-log[B][BH+]pKa-pH=log[B][BH+]pKa-pH10=[BH+][B]解离型未解离型NH4+H++NH310解离度对药物吸收的影响：（1）弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。如阿司匹林（2）弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠（肠液pH7.4)吸收。如：利舍平为弱碱，pKa为6.6，（3）强酸、强碱，以及极性强的季铵盐，可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。pH=pKa50%解离11（二）Fick定律细胞膜面积、血流速度、pH、药浓度差、药物脂溶度等厚度通透系数面积）（通透量21CC12第二节药物的体内过程一、吸收(absorption)药物从用药部位进入血液循环的过程（一）胃肠道给药首关消除(firstpasselimination)胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2选择性小肠100大肠0.04-0.0713（二）吸入（呼吸道给药）肺泡表面积大(达200m2)），鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂（三）局部用药经皮(transdermal)给药可把药物制成贴皮剂，如硝酸甘油贴皮剂（四）舌下给药（五）注射给药14二、分布(distribution)及影响因素药物吸收后，通过各种生理屏障,经血液转运到组织器官的过程称分布。（一）血浆蛋白结合率D+PDP竞争置换结合型99%游离型1%结合型98%游离型2%DKDPDPDT影响：药动学药效学1516（二）局部器官血流量硫喷妥钠再分布（三）组织的亲和力（四）体液pH和药物的解离度17解脂透吸扩细细尿排离溶过收散胞胞出量度性膜力内外弱酸药＋酸↓↑↑↑↑↓↑↓＋碱↑↓↓↓↓↑弱碱药＋碱↓↑↑↑↑↑↓↓＋酸↑↓↓↓↓↑体液pH对药物解离度影响作用18（五）.体内屏障1、血脑屏障（BBB）血-脑、血-脑脊液脑脊液-脑三种屏障的总称19药理学意义大分子、脂溶度低、DP、解离型药物不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高。例如磺胺嘧啶治疗脑膜炎可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效2、胎盘屏障(placentabarrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，3、血眼屏障;吸收入血的药物在房水、晶体、玻璃体的浓度明显低于血浓度，20三、药物代谢（drugmetabolism）（一）药物代谢意义：●转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除(elimination)。●由活性药物转化为无活性的代谢物，称代谢灭活●由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物，称代谢活化●毒性增加（致畸、突变、癌）2122（二）药物代谢部位•主要部位：肝脏微粒体•主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）•临床意义：肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂药物相互作用23（三）药物代谢步骤：药物代谢多数药物发生在吸收之后、排泄之前1、I相反应（PhaseI）包括氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)极性增加2、II相反应（PhaseII）：主要与葡萄糖醛酸、硫酸等结合，极性进一步增加。24细胞色素P-450单氧化酶系25（四）药物代谢酶的诱导与抑制肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变（↑↓）。(1)酶的诱导与酶诱导剂：如苯妥英、保泰松、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(rifampicin)、乙醇等反复应用而被诱导，导致酶活性增高。自身诱导的临床意义？2627（2）酶抑制剂有些药物可抑制CYP450酶活性，使肝药酶或降解减慢，使酶活性降低的药物称肝药酶抑制剂酶抑制剂：氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，疗效增强或出现毒性反应。282930四、排泄(excretion)（一）肾脏排泄1.肾小球过滤滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度及血浆蛋白结合率2．肾小管分泌经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制，丙磺舒和青霉素3、肾小管重吸收尿液pH碱化尿液使酸性药物→重吸收↓酸化尿液使碱性药物→重吸收↓31图2-3尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响32（二）消化道胆汁排泄肝肠循环(hepatoenteralcirculation)。在胆道引流病人，药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄等（三）其他途径排泄乳汁挥发性药物的主要排泄途径是肺药物也可自唾液（甲硝唑）、汗液、粪33血浆游离型药物结合型药物代谢产物储存作用部位分布分布肾肝吸收胆排出排出转运主被34第三节房室模型compartmentmodel药物转运迅速应用房室模型能分析药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态过程在多数情况下药物可进出房室故称开放性房室模型系统（一室、二室）。若转运到周边室的速率过程仍有较明显的快慢之分，就成为三室模型。3536一室模型•将机体视为一个均匀的系统，药物进入机体即迅速分布，瞬间达到平衡。•只有一个中央室•因为分布迅速，只考虑消除•消除呈线性37tK0teeCC38属于开放性二室模型的药物，静脉注射药物的时量（对数标尺）关系并非直线，早期一段快速下降，后来才逐渐稳定缓慢下降。即药－时曲线成双指数衰减。前一段直线主要反映分布过程，称为分布相（α相）；后一段直线主要反映消除过程。分布渐达平衡,此时血浆浓度缓慢下降，称消除相（β相）。二室模型3940二室模型动力学过程的数学公式：式中的A、α、B、β均用二乘法（回归方程）计算得到。tttBeAeCβα