沙利度胺的临床应用

沙利度胺的临床应用甘肃重离子医院甘肃武威肿瘤医院张雁山MD20180918沙利度胺治疗肿瘤的应用沙利度胺治疗风湿疾病的应用沙利度胺的简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺作用机制沙利度胺临床用途沙利度胺治疗狼疮皮疹的临床研究进展“反应停”事件沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）是德国制药商格兰泰公司二十世纪50年代推出的一种镇静剂，为谷氨酸衍生物于20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺。“反应停”事件《柳叶刀》澳大利亚产科医生WilliamMichaelreed报告：反应停导致婴儿畸形。接生的产妇中，许多人产下婴儿患有罕见的畸形症状：四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，命名为“海豹肢症”。这些产妇有共同的妊娠期间服用“反应停”经历。(1961年，反应停因此禁用),这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿。William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来“反应停”事件随后的毒理学研究：沙利度胺对灵长类动物有强致畸性人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎反应停副作用发生于妊娠早期机制：抗血管生成更多的研究发现：抗肿瘤血管生成抑制炎性因子分泌与表达：TNF-α、INF-γ、IL-6、IL-10、IL-12、COX-2、NF-κB针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用沙利度胺大事记1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程[1]近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生作用——抗肿瘤作用1991年1998年1.A.Keithstewart.Science17january2014沙利度胺七大药理作用thalidomide抗新生血管抗TNF-α免疫调节诱导凋亡抗纤维化抗增殖镇静沙利度胺作用机制沙利度胺抗炎及免疫调节机制浆细胞（效应B细胞）类胰岛素样生长因子↑血管内皮生长因子↑碱性成纤维细胞生长因子↑细胞间黏附分子血管细胞黏附分子白介素6α肿瘤坏死因子白介素-1βIL-2↑Γ-IFN↑释放细胞毒介质NK细胞3、抗肿瘤作用2、抗血管新生1、抗炎作用血管沙利度胺12123抑制B细胞激活抑制B细胞诱导肿瘤细胞凋亡沙利度胺单核细胞CD8细胞基质细胞12345独特分子结构谷氨酸衍生物非巴比妥类镇静药物分子式是C13H10N2O4S（–）和R（＋）两种旋光异构体生理条件下互相转化而成R（＋）：镇静催眠，靶位：前脑睡眠感受器S（–）：抑外周血单核细胞释放TNF-α，抑制血管生成和抗炎作用，系致畸之本作用机制IL-2↑Γ-IFN↑释放细胞毒介质NK细胞细胞毒作用抗血管生成抗炎血管12123激活诱导肿瘤细胞凋亡单核细胞CD8细胞基质细胞123453PaulRichardsonetal.JournalofClinicalOncology,Vol22,No16(August15),2004:pp3212-3214.沙利度胺治疗肿瘤的应用内容抗恶性肿瘤血管生成治疗癌性恶病质增敏化疗、放疗多用途辅助用药抗恶性肿瘤血管生成抑制新生血管形成佐证：治疗麻风节结状红斑效果良好导致新生儿先天畸形机制之一实验研究证实：抗肿瘤血管生成机制：降低人胃癌、食管鳞癌裸鼠模型组织VEGF、降低微血管密度抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织bFGF表达呈正相关抑制COX-2活性，下调COX-2催化前列腺索PEG2表达间接抗血管生成通过合成整合素α、β调控血管生成血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成抗恶性肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成临床研究在进行中多发性骨髓瘤：骨髓微血管密度(MVD）降低急性髓性白血病：MVD、bFGF降低原发性肝细胞肝癌VEGF、bFGF同步降低子宫内膜癌：可溶性血管内皮细胞蛋白c受体（sEPcR）降低前列腺癌：VEGF、bFGF同步降低子宫平滑肌瘤：bFGF、sEPcR降低脑胶质细胞瘤：bFGF降低血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成抗恶性肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力更广泛更深入临床研究：筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期确定最佳给药剂量确定最佳治疗疗程确定联合治疗方案与化学治疗、生物治疗及放疗等联合筛选疗效预测分子靶标VEGF、bFGF、MVD等癌性恶病质复杂的能量-营养素代谢障碍恶性肿瘤细胞分化迅速竞争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸机体三大营养素异常代谢热量、氮的需求增大肌肉萎缩、厌食、贫血单纯营养支持不能解决问题•脂肪降解↑•脂肪氧化↑•机体体脂储存↓•脂肪酸利用↑•蛋白质合成和分解↑•负氮平衡•蛋白质转变率↑•骨骼肌、内脏蛋白消耗↑•血浆氨基酸谱异常•葡萄糖是肿瘤细胞唯一能量来源•Warburg效应：•糖异生作用增强•胰岛素抵抗•肿瘤病灶分泌炎性反应细胞因子、机体组织分解因子•机体发生全身炎性反应、神经内分泌应激反应激活•减少炎性因子分泌/表达•解除胰岛素抵抗•强化促合成代谢过程•促能量/营养素吸收利用肿瘤病人蛋白质降解至少三条独立机制：溶酶体蛋白酶途径钙依赖的蛋白酶途径ATP-泛素-蛋白酶体途径主要机制TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢抑制癌性蛋白质降解细胞毒作用同步存在2010年发现沙利度胺与CRBN(cereblon)直接结合CRBN则与另外三种小分子蛋白组成E3泛素连接酶复合物（CRL4）2014年发现（Nature）：结合CRBN后，阻止部分底物的结合，却又促某些底物如IKZF1、IKZF3的结合既是激动剂又是拮抗剂作为拮抗剂：抑制骨骼肌蛋白泛素化过程作为激动剂：激发转录因子IKZF1、IKZF3的泛素化A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.Oesophagealcancerandcachexia:theeffectofshort-termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymassZ.H.KHANetal.,AlimentPharmacolTher2003;17:677–682.短期治疗增加食管癌恶液质患者体重11例患者，2周等热量饮食，之后2周沙利度胺200mg/dOesophagealcancerandcachexia:theeffectofshort-termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymassZ.H.KHANetal.,AlimentPharmacolTher2003;17:677–682.短期治疗增加恶液质患者瘦体重单药沙利度胺增加食管癌恶液质患者体重和瘦体重治疗晚期胰腺癌恶液质单中心开放性研究Gut2005;54:540–545N=50治疗组:Thalidomide,200mg/d对照组:安慰剂R改善恶液质患者体重及臂肌体积体重改变4周8周臂肌改变4周8周握力改变4周8周APhaseIIDoseTitrationStudyofThalidomideforCancer-AssociatedAnorexiaMellarDavisetal.JPainSymptomManage2011单药显著改善肿瘤恶液质多种不良症状：食欲、疼痛、失眠、烦躁改善生活质量35个肿瘤恶液质患者，给予沙利度胺50mg/d，治疗2-3周症状食欲（NRS评分）食欲（CAT评分）其它症状出汗疼痛失眠呕吐乏力烦躁生活质量生活质量（CAT评分）联合醋酸甲地孕酮治疗癌性恶病质温宏升等《化疗杂志》（瑞士）2013Feb7;58(6):461-467.N=102治疗组(n=54):MA320mg/d+沙利度胺100100mg/dR显著改善恶液质患者多种不良症状主要终点事件乏力体重生活质量次要终点事件食欲IL-6TNF-αGPSECOGPS握力GPS：格拉斯哥预后评分ECOG：体力状态评分对照组（n=54）：MA320mg/d抗癌性恶病质机制抑制促蛋白质分解细胞因子：TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等的活性和表达细胞毒+抗血管生成=癌组织活性↓=促分解细胞因子↓改善患者失眠抗焦虑和抑郁止呕吐增敏抗肿瘤化疗临床研究多，涉及疾病广，证据力度渐强前列腺癌：临床研究相对多，可见Ⅲ期资料原发性肝细胞肝癌：临床研究相对多，无Ⅲ期资料肾癌：临床研究少，可见Ⅲ期大样本研究报告胰腺癌：临床研究少，无Ⅲ期资料非小细胞肺癌：临床研究少，无Ⅲ期资料，存在不同声音软组织肉瘤：临床研究少，无Ⅲ期资料其他：脑胶质细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌、恶性胸腹水治疗前列腺癌作者例数治疗方案研究结果文献出处WilliamD.FiggAIPC50LowTThal：200mg/dPSA↓50%:9例，18%ClinCancerRes.200113HighTThal：1200mg/dPSA↓50%:0MJDrakeAIPC20TThal：100mg/d*6mPSA↓50%:3例，15%PSA↓m48%:6例，37.5%BritishJournalofCancer.2003WilliamD.FiggAIPC50DTdocetaxel：30mg/m2/w*3w/4wThal：200mg/d18m-OS：68.2%，p=0.11mOS：28.9m,p=0.040JClinOncol.200425Ddocetaxel：30mg/m2/w*3w/4w18m-OS：42.9%mOS：14.7mYang-minNingmCRPC1DBTPdocetaxel：75mg/m2bevacizumab：15mg/kg，d1thalidomide：200mg/dPrednisone：10mg/d,a21-dcycle.PSA↓50%:5.5mExtended7.3mtoPDClinGenitourinCancer.2009WilliamD.FiggADPC79Tafter/beforeGnRH-A6mThal:200mg/dPSAPDmTTP:15m,17.1mp=0.21p=0.0002JUrol.200980PlaPlacebo：200mg/dPSAPDmTTP:9.6m,6.6mWilliamD.FiggmCRPC60DBTPdocetaxel：75mg/m2bevacizumab：15mg/kg，d1thalidomide：200mg/dprednisone：10mg/d,a21-dcycle.PSA↓50%:90%mPFS：18.3mmOS：28.2mHalabi-predictedOS:14.7mJClinOncol.2010HamidRezvaniHRmPC16DTPdocetaxel：75mg/m2thalidomide：50mgdailyprednisone：10mgdailyPSA↓50%:94%mTTP：15mmOS：23mUROLOGICALONCOLOGY.2012