复旦遗传学课件-基因概念的发展(上)

第三章基因概念的发展(上)卡尔·兰德斯坦纳芭芭拉·麦克林托克1930年获得诺贝尔医学及生理学奖1983年获得诺贝尔医学及生理学奖经典遗传学关于基因的概念孟德尔：把控制性状的因子称为遗传因子。约翰生：提出基因(gene)取代遗传因子。摩尔根：建立了以基因和染色体为主体的经典遗传学。基因是化学实体，以念珠状直线排列在染色体上。基因共性（按照经典遗传学关于基因的概念）：基因具有染色体的主要特性：自我复制和相对稳定性，在分裂时有规律地进行分配。交换单位：基因间能进行重组，而且是交换的最小单位。突变单位：一个基因能突变为另一个基因。功能单位：控制有机体的性状。经典遗传学认为：基因是一个最小的单位，不能分割；既是结构单位，又是功能单位，是“三位一体”的。现代遗传学关于基因的概念基因的遗传行为方式基因的等位性和复等位基因可以在染色体上移动基因之间可以相互作用基因可以位于细胞质中基因的结构与功能基因可以成簇排列基因可以没有功能基因可以重叠基因可以断裂第一节复等位基因（multiplealleles）一、复等位基因（multiplealleles）一个二倍体的正常细胞最多只能有复等位基因中的2个。群体中，如果存在2个等位基因（A1和A2），可以组成3种基因型（A1A1，A1A2，A2A2）；如果有3个等位基因（A1，A2，A3），可以组成6种基因型（A1A1，A1A2，A1A3，A2A2，A2A3，A3A3）；……以此类推，如果有n个等位基因，可以组成n(n+1)/2种基因型。因此，复等位现象指的是一个群体中，存在着2个以上的等位基因。血型（bloodgroup）：人类血液由遗传控制的个体性状之一，是血液的遗传标记。红细胞血型：指红细胞表面抗原由遗传决定的个体差异。广义的血型概念：指包括血液、体液、分泌液、排泄物及组织细胞表面由遗传控制的个体性状。二、典型实例—血型基因1.血液成分抗凝离心处理：上层成分：血浆，抗体，蛋白质中层成分：白细胞，血小板下层成分：红细胞不抗凝处理：上层成分：血清，抗体，无纤维蛋白原下层成分：红细胞，白细胞，血小板2.血型的发现历史和分类1667年法国Denys首次把羊血输给病人；1818年英国Blundell首次在人之间输血；1900年奥地利Landsteiner发现了ABO血型系统；1926年奥地利Landsteiner发现了MN血型系统；1927年奥地利Landsteiner发现了P血型；1939年奥地利Landsteiner发现了Rh血型。……1995年国际输血协会颁布了血型分类和命名方法。将已发现的人类近270个红细胞血型抗原分为25个血型系统。3.ABO血型系统的抗原与抗体ABO血型检测-免疫学方法红细胞凝集反应：红细胞表面抗原与相应抗体发生结合并聚集成团的反应。ABO抗原的生化结构ABO血型抗原决定簇是一种特异性脂多糖；ABO抗原有一个共同的前体----H物质，H在不同的糖基转移酶的作用下形成不同的ABO抗原。α-N-乙酰-D-半乳糖胺转移酶（A型转移酶：IA)，可将底物上的乙酰半乳糖胺基转移到H物质上形成A抗原；α-D-半乳糖转移酶（B型转移酶：IB)，它可将半乳糖基转移到H物质上形成B抗原；如果两种转移酶都存在（IAIB），则可以形成AB两种抗原；如果任何一种转移酶都不存在（i），则不能形成A或B任意一种抗原；但是保留了H抗原。ABO抗原的遗传基础ABO血型系统的遗传方式基因组成：IA;IB;i。A血型：IAIA;IAiB血型：IBIB;IBiAB血型：IAIBO血型：iiABO血型遗传判定A、B抗原决定基因（糖基转移酶基因）之间仅存在7个碱基的替换；而O型血的红细胞表面因为存在5’端258位G单碱基缺失造成移码突变，不能编码糖基转移酶。利用A、B抗原决定基因的序列差别可以从分子水平进行血型的准确鉴定。ABO血型鉴定-分子遗传学方法A，B基因（引物1,2KpnI）200bp：————————200O基因199bp:———————17128A，O基因(引物3,4AluI)159bp：————————159B基因159bp:———————11841基因片断获取—酶切消化—电泳检测ABO血型的遗传特例1-孟买血型孟买血型的遗传方式ABO血型的遗传特例2-分泌型抗原有一犯罪嫌疑人在犯罪现场留下的唾液鉴定血型是O型，但是在重点检查某一嫌疑人时，检测出该人的血液血型是B型，在其它举证都确凿的情况下，已经确认该人是犯罪人，为什么会出现体液与血液血型不一致的现象？分泌型抗原的性质除了红细胞表面有ABH抗原物质，精液，唾液，泪液，消化液，尿液等多种体液中也都有ABH抗原的分布。不同分泌液中血型物质的分泌量有明显差别，以唾液、精液为最多，其他含量较少。分泌型ABH抗原是糖蛋白，而不是糖脂分子。大约80%的人的唾液可以检出H抗原，称为分泌型；另外20%的唾液的抗体中和实验为阴性，属非分泌型。分泌型唾液中ABH三种抗原都有。分泌型抗原的遗传基础分泌型抗原的表达是由双基因控制的。位于第19号染色体两个紧密连锁的FUT1（H）和FUT2（Se）基因，分别编码一个α2-岩藻糖转移酶。FUT1基因编码365个氨基酸残基组成的岩藻糖转移酶，FUT2基因编码332个氨基酸残基组成的岩藻糖转移酶，FUT2只作用于分泌腺细胞。分泌型人唾液腺细胞有Se和H两个基因共同调控血型抗原的形成；在非分泌型中，为se隐性基因，唾液中不表达ABH抗原。ABH基因的多态ABO血型与新生儿溶血症O血型的母亲怀有A，B，AB型血型的胎儿，在母亲胎盘异常情况下，临产时会出现母亲的抗体进入新生儿血液中，与婴儿的抗原产生免疫反应，造成婴儿溶血。婴儿溶血后红细胞破坏，释放大量胆红素，造成病理性黄疸，当血里的胆红素过高时，胆红素可能进入脑细胞，干扰脑细胞的正常活动和功能，威胁新生儿的发育和生命。治疗：药物、蓝光、换血。4.Rh血型1939年Levine和Stetson在给一位产妇（O型血）输丈夫的血（O型血）时，发生了严重的输血反应。于是用她的血清与其它104例O型血人的红细胞试验，其中83例发生凝集反应。说明她的血清中含有着不同于ABO血型的抗体。Rh血型的检测恒河猴红细胞（Rhesusmonkeys抗原）免疫家兔，得到兔抗猴血清后检测人的红细胞，发现85％产生了凝集反应，而15％无凝集反应。因此把这类红细胞抗原定义为Rh抗原。1952年Murray发现动物的Rh抗血清检测人的Rh阳性血型，发现有部分人的血液无免疫发应，提出动物与人的抗原其实还是两种不同抗原。1963年定名：人类为Rh抗原，(白人85％，中国人96％）动物为LW抗原。Rh血型的遗传基础Rh阳性：红细胞上含有Rh抗原，基因型RR,RrRh阴性：红细胞上不含Rh抗原，基因型rrRrRRRRrrRrrrRh血型与新生儿溶血症Rh阳性血型的红细胞带有Rh抗原，无抗体。Rh阴性血型的红细胞没有Rh抗原，有抗体。Rh阴性血型的母亲怀有Rh阳性血型的胎儿，在母亲胎盘异常情况下，临产时会出现母亲的抗体进入新生儿血液中，与婴儿的抗原产生免疫反应，造成婴儿溶血。Rh血型和拟等位基因原先认为人类的Rh血型至少由10个复等位基因控制，后来发现三个紧密连锁的基因D、C、E构成了一个拟等位基因共同调控Rh血型。CDE三个基因定位于染色体的1p36.13-p34.3。拟等位基因(pseudoalleles)：表型效应相似，功能密切相关，在染色体上的位置紧密连锁的基因。它们像等位基因但不是真正的等位基因。杂合体Dce/DCE可以产生复合抗原ce和CE，而杂合体DCe/DcE产生Ce和cE复合抗原-顺反子效应。ce抗体可与DCE/Dce的细胞反应，而不会和DCe/DcE有交叉。Rh血型的遗传方式至今已发现Rh血型系统的抗原46个，涉及临床问题的主要有5个抗原，即D、C、c、E、e(没有d抗原)。其抗原性强弱顺序为:D,E,c,C,e。当D基因存在时，且D基因的10个外显子全部转译时才表现出Rh阳性。Rh阴性的个体中发现了突变、缺失或插入失活的D基因。d基因没有相应的抗原，属于Rh阴性血型。Rh的基因组成包括CDE，Cde，CdE，Cde，cDe，cdE，cDE，cde8种，汉族97.36％是CDe/cDE。例题：具有C，c，D，E，e抗原的个体，可能由哪些基因型组成？如果母亲具有C，D，E抗原，父亲具有C，c，E，e抗原，子女可能的表型是什么?如果他们的子女中有一个具有CcDEe抗原，他两条染色体上的基因型是什么？Rh血型的遗传机制表型为Rh阴性的母亲与Rh阴性的父亲生有一女和一子。女儿为Rh阴性，抗原与父亲相同为c，e，儿子是Rh阳性，抗原是C，c，D，e，分析其遗传机制。母亲：CDe/cde(Cde/cDe)；父亲：cde/cde；女儿：cde/cde；儿子：CDe/cde（Cde/cDe）X1前体D有Rh抗原X0无前体D无Rh抗原母亲：X0X0CDe/cde，无D抗原，是Rh阴性。父亲：X1X1cde/cde，无D抗原，是Rh阴性。女儿：X1X0cde/cde，无D抗原，是Rh阴性。儿子：X1X0CDe/cde，有D抗原，是Rh阳性。5.MN血型人群中另一个血型系统，受M和N两个基因控制，共显性。M抗原还有一个Mg抗原亚型。M抗体不能与M抗原亚型反应。MNMMMMNNMNNN用M和N血清检查一个家庭，确定父亲抗原是N，母亲抗原是M，儿子抗原是M。父亲是Mg抗原亚型。M抗体不能与M抗原亚型反应。父亲表型是N抗原，但基因型是MgN。儿子的表现型是M，基因型应该是MgM。MNMMN血型亚型6.Xg血型Xg抗原是目前发现的第一个与性别有关的抗原。这一抗原受X染色体短臂上Xg座位控制，有两个等位基因Xga和Xg。Xga是迄今所知唯一X连锁的红细胞抗原。如果父亲是Xg（a＋），母亲是Xg（a-），则所有女儿都将是Xg（a＋），所有儿子都将是Xg（a-）。如果父亲是Xg（a-），母亲是Xg（a＋），则子女可能都是Xg（a+），也可能半数是Xg（a+），半数是Xg（a-）。基因：Xga有Xg抗原Xg无Xg抗原Xga对Xg显性Xg血型的遗传分析母亲：A；Rh阴性(C，E)；N(Mg)；Xg阴性父亲：AB；Rh阳性(D，C，E)；N；Xg阳性男：A；Rh阳性(D，C，E，e)；N；Xg阴性女：A；Rh阴性(C，E)；M(Mg)；Xg阳性男：A；Rh阳性(D，C，E)；N(Mg)；Xg阴性女：O；Rh阴性(C，E)；M；Xg阴性男：AB；Rh阴性(C，E)；N；Xg阴性课后思考：判定哪个孩子是这对夫妻的亲生子女？人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）是人类的主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC），MHC是免疫系统区分自身和异体物质的分子基础。HLA包括一系列紧密连锁的基因，位于6p21.31，3.6Mb，是目前已知的人类染色体中基因密度最高，也是多态性最为丰富的区域之一。在224个基因座位有128个功能基因，与人的免疫功能密切相关。7.人类白细胞抗原系统HLA抗原的基因分布HLA的分类主要组织相容性抗原按功能不同可分为三类：第一类：移植抗原（transplantationantigen），所有有核细胞的表面都有I型HLA，这些分子根据编码基因的不同可以细分为HLA-A、HLA-B和HLA-C。I型HLA负责区分自己和异己抗原。第二类：免疫反应的信息传递抗原。在吞噬性细胞表面含有II型HLA，编码基因为HLA--DR，DQ，DP，DN，DO等。II型HLA负责抗原处理和递呈。第三类：补体蛋白，与抗原-抗体复合物作用。分布于血清中，编码基因为HLA--C4A，C4B，C2等。白细胞抗原的复等位基因HLA-AHLA-BHLA-CHLA-DRHLA-DQHLA-DPA1B5Cw1DR1DQ1DPw1A2B7Cw2DR2DQ2DPw2A3B8Cw3DR3DQ