肝素诱导的血小板减少症

肝素诱导的血小板减少症（HIT）目录CONTENTS一概述概述二分型分型三发病机制发病机制四高危因素五临床表现六诊断七治疗八总结肝素诱导的血小板减少症（HIT）：是一种免疫介导的药物副作用，在应用普通肝素或低分子肝素过程中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主要表现的临床综合症。国外报道HIT发生率为1％-4.0％，其中约20％的HIT患者伴血栓栓塞并发症（HITT），包括肺栓塞、坏疽、急性心肌梗死及脑卒中等。概述分型按病因学分类：HIT-I型：非免疫相关，病因不明。PLT数量轻度下降，无血栓或出血后遗症。HIT-II型：免疫介导，PLT数量下降≥50%，可引起致命性的动静脉血栓形成。通常所说的HIT指的是HIT-II按发生时间分类：典型HIT：应用肝素后5-10天发生速发型HIT：应用肝素后24小时内发生多见于过去30天或100天内曾有肝素暴露史，血中存在HIT抗体的患者迟发型HIT：停用肝素后3周内发生的HIT发病机制高危因素药物：普通肝素：低分子肝素≈10:1；普通肝素：磺达肝癸钠≈10:1疾病：心外科、矫形手术高于内科或产科（1-5%，0.1-1%）性别：女性：男性≈2:1临床表现特征说明血小板计数减少≥50%（最常见）应用肝素后血小板数量从最高值下降≥50%；10%患者在应用肝素后血小板数量下降30-50%在肝素应用后5-14天血小板数量开始下降在外科手术术中或术后不久使用肝素更容易敏化肝素应用后24小时内血小板数量开始减少可能发生在过去100天内使用过肝素的患者血小板最低值≥20*109/L基数较高患者的血小板最低值可能高于20*109/L；在DIC情况下血小板最低值可能20*109/L动、静脉血栓形成血栓形成于开始使用肝素后≥5天或者肝素停用后30天皮肤坏疽皮下注射肝素的部位过敏样反应皮下或静脉大剂量注射肝素后30分钟内缺乏其它致血小板减少的原因比如感染、其它已知能够引起血小板减少的药物、96小时内进行心肺分流术、主动脉内球囊反搏、体外膜肺氧合无瘀点或其它皮肤黏膜出血继肾上腺静脉血栓后出现肾上腺出血可能与HIT有关诊断指标2分1分0分Thrombocytopenia血小板减少血小板计数降低＞50%且最低值≥20*109/L血小板计数降低30-50%或最低值10-19*109/L血小板计数降低＜30%或最低值＜10*109/LTimingofplateletcountfall血小板数量减少的时间明确发生于应用肝素后第5-14天或＜1天（在过去30天内接触过肝素）应用肝素后5-14天存在降低但是不明确起始时间；发生于应用肝素后第14天或＜1天（在过去30-100天内接触过肝素）应用肝素4天内出现且近期无肝素接触史Thrombosisorothersequelae血栓形成或其它后遗症明确的新血栓；肝素注射部位皮肤坏死；大剂量注射肝素后发生过敏反应再发血栓或血栓加重；非坏死性（红疹）皮肤损伤；有可疑的（不确定的）血栓形成无oThercausesofthrombocytopenia其它原因导致的血小板减少无可能存在明确存在4Ts评分法：高度可能：6-8分；中度可能：4-5分；低度可能：≤3分。实验室检查：检测类别途径项目敏感性特异性说明免疫学检测PF4/肝素抗体，不考虑其激活血小板能力1.非特异性ELISA2.IgG特异性ELISA3.粒胶凝集免疫测定95%50-89%ELISA的OD值与发生HIT的能性及功能学检测的阳性结果相关功能学检测引起肝素依赖性血小板活化的抗体1.5-羟色胺释放实验2.肝素依赖的血小板活化实验90-98%90-95%应用范围不广；需要实验室诊断4Ts中/高度可能停肝素，应用非肝素抗凝抗PF4/肝素抗体ELISA检测中/强阳性(OD≥1.00)弱阳性(OD0.40-0.99)；4Ts中度可能阳性阴性HIT可能HIT不可能；继续应用肝素/考虑其它诊断阴性功能学检测4Ts低度可能疑诊HIT4Ts重度可能治疗药物初始剂量监测阿加曲班（II）单次剂量：无连续给药：器官功能正常：2mcg/kg/min肝功能异常（血清总胆红素＞1.5mg/dL）、心衰、心脏手术后、全身水肿：0.5-1.2mcg/kg/min•调整剂量使APTT值维持在患者基础值的1.5-3.0倍•剂量调整期间，每4小时监测APTT达那肝素单次剂量：体重＜60kg：1500U；体重60-75kg：2250U；体重75-90kg：3000U；体重＞90kg：3750U加大初始剂量：400U/hr*4hrs，然后300U/hr*4hrs维持剂量：Cr＜2.5mg/dL:200U/hr；Cr≥2.5mg/dL:150U/hr•如果检测条件允许，调整剂量使达那肝素特异性抗Xa因子效价水平在0.5-0.8U/ml比伐芦定单次剂量：无连续给药：器官功能正常：0.15mg/kg/hr肝肾功能不全：适当的降低剂量•调整剂量使患者APTT维持在患者基础值的1.5-2.5倍。磺达肝癸钠体重＜50kg：5mgSC每天；体重50-100kg：7.5mgSC每天；ClCr30-50ml/min：慎用；ClCr＜30ml/min：禁用部分专家建议调整剂量以达到1.5倍磺达肝癸钠抗Xa活性。而其他专家无常规监测建议新型口服抗凝药尚未对新型口服抗凝药（如立伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等）用于疑似或确诊的HIT治疗进行评估，且FDA也未作推荐。非肝素抗凝剂治疗桥接华法林•HIT患者在华法林治疗初始容易发生静脉性肢体坏疽及皮肤坏死•注射用非肝素类抗凝药需与华法林重叠使用≥5天，并且INR已经达到目标值范围内(INR4)。•血小板应≥150x109/L，开始使用华法林。•华法林初始剂量应≤5mg每天，避免更大剂量使用华法林。抗凝治疗持续时间•HIT血栓症患者与其它原因引起的血栓症一样，通常需要3个月抗凝治疗。•无血栓形成的HIT患者，最适抗凝治疗时间不确定。•所有患者需依据个体风险/获益评估进行抗凝治疗。血小板输注•确诊或高度怀疑有HIT时不应输注血小板，除非有出血及有出血性高危风险的侵入性操作。HIT史患者再次使用肝素手术类型临床分型实验室检查推荐术中抗凝治疗血小板计数免疫学检测心血管手术迟发型HIT恢复阴性•使用普通肝素亚急性HIT恢复阳性•尽量延迟手术直到免疫学结果为阴性•如果手术不能延迟，使用比伐芦定急性HIT血小板减少阳性•尽量延迟手术直到功能学和免疫学检测结果为阴性•如果手术不能延迟，使用比伐芦定•重复血浆置换可以迅速降低HIT抗体水平，可以在手术中短暂的使用肝素心导管插入术/PCI迟发型HIT恢复阴性•使用比伐芦定或者阿加曲班•如果没有非肝素类抗凝药，使用普通肝素亚急性HIT恢复阳性•使用比伐芦定或阿加曲班急性HIT血小板减少阳性总结1.HIT：是一种免疫介导的药物副作用，在应用普通肝素或低分子肝素过程中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主要表现的临床综合症。2.诊断：主要靠临床评估可能性（4Ts评分法）3.治疗：a)停用所有肝素制剂，包括封管用肝素。b)改为非肝素类抗凝剂：阿加曲班、比伐芦定、磺达肝癸钠4.在应用肝素制剂时，应该对HIT更加重视，做到早发现、早诊断、早治疗，以避免严重不良事件的发生。参考文献1.VakilNH,KanaanAO,DonovanJL.Heparin-inducedthrombocytopeniainthepediatricpopulation:areviewofcurrentliterature.JPediatrPharmacolTher.2012Jan;17(1):12-30.2.HoPJ,SiordiaJA.Dabigatranapproachingtherealmofheparin-inducedthrombocytopenia.BloodRes.2016Jun;51(2):77-87.3.LinkinsLA,DansAL,MooresLK,etal.Treatmentandpreventionofheparin-inducedthrombocytopenia:AntithromboticTherapyandPreventionofThrombosis,9thed:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest.2012Feb;141(2Suppl):e495S-e530S.4.AdamCukerandMarkA.2013ClinicalPracticeGuidelineontheEvaluationandManagementofAdultswithSuspectedHeparin-InducedThrombocytopenia(HIT).AmericanSocietyofhematology.5.门剑龙,任静.肝素诱导的血小板减少症的实验室诊断进展.中华检验医学杂志.2016,39:795-800.请各位老师同学批评指正！