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第六章细胞因子细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。概念•细胞因子的命名根据其产生细胞的种类：淋巴因子、单核因子等；根据其主要功能：集落刺激因子、趋化因子等。•细胞因子的产生细胞淋巴细胞、单核－巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞以及其他非造血细胞（如成纤维细胞和内皮细胞等）等；辅助性T淋巴细胞（Th）是产生细胞因子最多的免疫细胞。第一节细胞因子的共同特点共同特点•多为小分子（8～30kD）多肽；•在较低浓度下即有生物学活性；•通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应；•以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用；•具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性。多效性一种细胞因子可作用于不同的靶细胞，产生不同的生物学效应。重叠性几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。拮抗性：一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能。协同性：一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能。第二节细胞因子的分类根据结构和功能分类•白细胞介素（interleukin，IL）•干扰素（interferon，IFN）•肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）•集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）•趋化因子•生长因子白细胞介素•概念：主要由白细胞产生的，能介导白细胞间或白细胞与其他细胞间相互作用的细胞因子。•目前已发现的IL有30余种。干扰素家族•最早发现的细胞因子；•具有干扰病毒的感染和复制的功能；•分类：分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型干扰素包括IFN-、IFN-等，Ⅱ型干扰素即IFN-。名称类型主要产生细胞主要功能IFN-αⅠ型干扰素浆细胞样树突状细胞，淋巴细胞，单核-巨噬细胞抗病毒，免疫调节，促进MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子的表达IFN-βⅠ型干扰素成纤维细胞抗病毒，抗细胞增殖，免疫调节，促进MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子的表达IFN-γⅡ型干扰素活化T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子表达和抗原提呈，诱导Th1细胞分化，抑制Th2细胞分化干扰素的类型及其主要功能肿瘤坏死因子超家族•能使肿瘤发生出血、坏死；•分为TNF-α和淋巴毒素；•在调节适应性免疫、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。集落刺激因子•概念：指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子。•分类：巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干细胞因子（SCF）、红细胞生成素（EPO）和血小板生成素（TPO）等。趋化因子家族根据结构和功能分为4种亚家族：•CC亚家族：近氨基端有2个相邻的半胱氨酸，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）；•CXC亚家族：近氨基端有一个CXC基序（半胱氨酸-1个任意其他氨基酸-半胱氨酸），如IL-8；•C亚家族：近氨基端只有一个半胱氨酸，如淋巴细胞趋化蛋白；•CX3C亚家族：近氨基端有一个半胱氨酸-3个其他氨基酸-半胱氨酸序列。生长因子•转化生长因子-β（TGF-β）：通过刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织的修复，抑制巨噬细胞、NK细胞的活化，抑制T、B细胞的增殖分化；•血管内皮细胞生长因子（VEGF）：促进血管和淋巴管的生成；•表皮生长因子（EGF）：促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进皮肤溃疡和创口的愈合；•成纤维细胞生长因子（FGF）：促进多种细胞的增殖，有利于慢性软组织溃疡的愈合。第三节细胞因子的生物学活性（一）调节固有免疫应答•树突状细胞（DC）：IL-1β和TNF-α诱导未成熟DC（iDC）成熟分化，IFN-γ上调DCMHCⅠ类和Ⅱ类分子表达，趋化因子调节DC的迁移和归巢；•单核-巨噬细胞：单核细胞趋化蛋白可趋化单核细胞到达炎症部发挥作用，IL-2、IFN-γ、M-CSF、GM-CSF活化巨噬细胞，IFN-γ上调MHCⅠ类和Ⅱ类分子表达促进单核-巨噬细胞的抗原提呈作用，IL-10和IL-13抑制巨噬细胞的功能，发挥负调节作用；（一）调节固有免疫应答•中性粒细胞：IL-1β、IL-8和TNF-α可通过上调血管内皮细胞的黏附分子，促进中性粒细胞经血管壁渗出到炎症部位，G-CSF可激活中性粒细胞；•NK细胞：IL-2、12、15、18可促进NK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤作用；•NKT细胞：IL-2、12可活化NKT细胞，增强其细胞毒作用；•γδT细胞：IL-1、7、12、15对γδT细胞有很强的激活作用。（二）调节适应性免疫应答•B细胞：IL-4、5、6、13等可促进B细胞的活化、增殖和分化，多种细胞因子调控B细胞分泌Ig的类别转换；•T细胞：IL-2、7、18活化T细胞并促进其增殖，IL-12和IFN-γ诱导Th0向Th1分化，IL-4促进Th0向Th2分化，IL-1β和IL-6联合促进Th17的分化，IL-23促进Th17的扩增，TGF-β促进调节性T细胞的分化，IL-2、6和IFN-γ促进CTL的分化并增强其杀伤功能。IFN-γ（三）刺激造血•主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子：IL-3、SCF；•主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子：GM-CSF、G-CSF、M-CSF；•主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子：IL-7；•作用于单个谱系的细胞因子：EPO、TPO和IL-11、IL-15。IL-3IL-3（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞TNF、活化T细胞表达的Fas配体。（五）促进创伤的修复TGF-β、VEGF、FGF、EGF。第四节细胞因子受体•结构：均为跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成。•分类：免疫球蛋白超家族受体、Ⅰ类细胞因子受体、Ⅱ类细胞因子受体、肿瘤坏死因子受体超家族和趋化细胞因子受体等。可溶型细胞因子受体和细胞因子受体拮抗剂第五节细胞因子与临床（一）细胞因子与疾病的发生“细胞因子风暴”（二）细胞因子及其相关生物制品重组细胞因子、细胞因子抗体和细胞因子受体拮抗蛋白