海洋药物

海洋药物一、概述一、海洋知多少？数据：海洋占地球表面的71％，生物量占地球总生物量的87％，生物种类达20多万种，利用率仅为1％。海洋环境具有高盐、高压、低温、缺氧等异于陆地环境的特点，在此特殊的生长环境中，海洋生物在长期的进化过程中也随之形成了与陆地生物不同的代谢途径和机体防御机制，产生了一些结构独特而药理毒理作用显著的活性物质。海洋环境的特殊性和物种的多样性构成了海洋天然活性产物的多样性，如大环内酯类、聚醚类、萜类、肽类、苷类、生物碱类和多糖类等物质。生物活性：抗真菌，抗病毒，止血，抗凝血，抗肿瘤等活性。1、海洋药物的含义与内容海洋药物指以海洋生物和海洋微生物为药源，运用现代科学方法和技术研制而成的药物。现有的海洋药物大多属于天然药物范畴，即直接从海洋生物中提取的有效成分，也有一些是海洋生物活性成分经过人工合成或生物技术转化而获得。2、海洋药物分类①中药：海洋中药是在中医药理论指导下，将海洋药用生物按我国新药审批要求研制成的中药。大多情况下，海洋药用生物按其性味和功效，多与其他中药材配伍成复方中药；②化学药：采用化学的方法，从海洋生物中提取、分离、纯化得到的生物活性成分作为药物先导化合物，然后经合成或半合成方法研制而成的海洋药物；③生物制品：采用基因工程、蛋白质工程、细胞工程和发酵工程等生物技术从海洋生物和微生物中获得的海洋药物，在分类上属于生物制品类药物。海洋生物的特点生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系；次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；化合物结构独特、生物活性多样；开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实际应用价值。3、海洋药物研究的重点领域海洋抗癌药物研究(主导方向)海洋心脑血管药物研究海洋抗菌、抗病毒药物研究海洋生物毒素其他海洋药物研究4、海洋药物的研究进展国外概况1964年日本学者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)为开端1968年美国NIC对海洋生物资源的抗癌活性筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域。NIC每年研究、检测的上万个天然产物中，1/4来自海洋生物。头孢菌素钠(cephalosporinnatrium)为海洋微生物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生药的先例。海绵中获得海绵尿嘧啶核苷(spongouridine)，后研究成功合成方法，获得有效抗癌药物阿糖胞苷(arabinosidecytosine,Ara-C)，目前在市场上获得广泛应用。80年代后期，科学技术的进步，尤其是现代生物工程技术，使海洋药物的广泛开发成为可能。对海洋药物的研究与开发获得不少具有突破性的成果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物。如从海蛤提取的蛤素(mercenene)有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素(didemnin)为强的抗肿瘤、免疫抑制剂；鲸鲨软骨中提取的6-硫酸软骨素(chondroitinsulfateA)具有降血脂、抗动脉硬化的作用。从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒(anthoplearin)A和B等。1994年《联合国海洋法公约》正式生效，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国策。美、日、英、法、俄等国分别推出包括开发海洋药物在内的“海洋生物技术计划”、“海洋蓝宝石计划”、“海洋生物开发计划”等，投入巨资发展海洋药物及其他海洋生物技术。由于现代分离分析技术的发展与应用，使复杂的海洋生物微量活性成分得以快速地分离和鉴定。新的基因工程、细胞工程和酶工程等生物技术的研究与应用，进一步促进了海洋药物的研究与开发。海洋药物这一新生领域已成为世界关注的热点。国内概况我国是世界上最早应用海洋药物的国家。写成于公元一世纪的《神农本草经》中收载海洋药物约为10种。到1596年李时珍所写的《本草纲目》中海洋药物90余种。至1765年，《本草纲目拾遗》中海洋药物总数发展到100余种。目前，可作药用的海洋生物达1000余种。我国现代海洋药物的发展是在1978年全国科学大会上提出“向海洋要药”、“开发海洋湖沼资源，创建中国蓝色药业”的战略设想之后，结束了缓慢发展的历史，进入高速发展的新时期的。相继成立了中科院海洋所、植物所，及农业部黄海所，青岛海洋大学，中山大学，北京大学等一批海洋生物研究及药物开发基地。随着生物工程技术和分子生物学的飞速发展，也给我国的海洋生物研究注入了新的活力。我国同世界先进水平的差距正逐步缩短。二、海洋生物活性物质海洋中存在大量的生物活性物质，大多数都是前所未见的、或与已知化合物的组成结构差异很大的天然产物，由此可见海洋中蕴藏着极其丰富的天然产物，是人类寻找新药的最大源泉。海洋生物活性天然产物的特异结构和药理作用是陆源生物所无法比拟的，其中多数具有显著的药理活性和强效性，毒副作用相对较小，一些活性物质经研究已证明在防治癌症、艾滋病、心脑血管病、老年病等疑难病症具有独特效应，已成为开发新药特药的主要方向之一。1、多糖类海洋生物中常见的多糖：琼脂、卡拉胶、海带多糖等生物活性：抗凝血、降血脂、止血、抗病毒、抗肿瘤等活性。例如：从红藻中提取的多糖硫酸盐具有抑制爱滋病病毒复制。从棘皮动物中提取的粘多糖具有抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤等活性。2、聚醚类聚醚类毒素是一类化学结构独特，毒性强烈并具有广泛药理作用的天然毒素。聚醚类结构是海洋天然产物特有的一类化学结构，其毒理和药理作用均十分特殊，分别对神经系统、消化系统、心血管系统以及细胞膜发挥较高的选择作用。主要代表性毒素有西加毒素、岩沙海葵毒素和刺尾鱼毒素等。这些毒素大多数由微藻产生。从泥鳗中分离得到的西加毒素，西加毒素对交感神经有兴奋作用。岩沙海葵毒素(PTX)是目前最强的冠状动脉收缩剂之一，作用强度比血管紧张素强100倍。动物实验表现为升血压，伴心律失常，可导致心脏骤停。PTX对心脏的作用主要是由于它能增加细胞膜对Na+、K+、Ca2+的通透性，从而导致持续除极，心律失常和心肌挛缩。如刺尾鱼毒素maitotoxin,是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。αβ3、大环内酯类海洋生物中的大环内酯类物质主要来源于蓝藻、甲藻、海绵、苔藓虫、被囊动物和软体动物及某些海洋菌类，具有抗肿瘤、抗癌、抗病毒、抗菌等功能。OOOOHOOOHOABC苔藓虫素（Bryostatins）是海洋苔藓动物中分离得到的一系列大环内酯化合物，其中bryostatin-1对白血病细胞P388有显著抑制作用，剂量为10～70ug／kg时，可使P388荷瘤小鼠的抑瘤率达52％～96％，经美国国立癌症研究所（NCI）临床前验证后，目前已进入Ⅱ临床试验。Bryoslatin-4对淋巴细胞的ED50值为10-5ug／ml，也是正处于临床研究的药物。苔藓虫素19（Bryostatin19）是从中国南海产的总合草苔虫分离得到的一种新型的大环内酯化合物，也具有很强的抗癌活性。4、多肽类是海洋生物中另一大类生物活性物质。组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量特殊氨基酸，如软骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。如海兔毒素10(dolastatin10)又如环肽kahalalideF对结核杆菌又极高的抑制活性。5、不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸（PolyunsaturatedFattyAcids，PUFAs）的研究与开发正成为一个新的热点，海洋生物中含有丰富的不饱和脂肪酸，共有31种。PUFAs系指含有两个或更多个双键的长链脂肪酸，因其独特的生物活性，已经进入生物制药和营养保健品领域。特别是含有三个或更多个非共轭双键的C18—22PUFAs，因潜在的治疗学和营养学等方面的作用而引起研究者的极大兴趣。二十碳五烯酸（EPA），和二十二碳六烯酸（DHA）等，具有很强的生理活性，是人及动物生长发育所必需的物质，能够抗血栓，防止血小板聚结，舒张血管，降低胆固醇和甘油三酯的综合作用，提高高密度脂蛋白含量，降低低密度脂蛋白含量，从而降低血液黏度，使血压下降。高度不饱和脂肪酸可用于治疗心肌梗塞、冠心病、脉管炎、脑动脉硬化等多种疾病。同时，这些化合物也是很好的营养品。EPA和DHA被称为“脑黄金”，DHA可参与胎儿脑细胞分裂和脑细胞数的增殖，能促进脑细胞的生长发育，提高儿童智力。三、几种重要的海洋药物具有抗肿瘤作用的海洋药物具有心血管系统药理作用的海洋药物具有神经系统药理作用的海洋药物具有抗病毒作用的海洋药物具有抗菌作用的海洋药物具有抗衰老作用的海洋新药1、具有抗肿瘤作用的海洋药物抗肿瘤作用的机制主要是：（1）干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合；（2）调节蛋白激酶C合成；（3）抑制蛋白质合成；（4）增强机体自身防御体系；（5）抑制肿瘤新生血管形成。我国已在临床使用的抗肿瘤海洋生物药物主要有：鲨鱼油、角鲨烯、海力特、刺参多糖钾、海嘧啶海王金牡蛎、6-硫酸软骨素、“909”胶囊、长棘海星苷、脱溴海兔毒素等。国外已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有：Dolastatin10、Bryostatin1、DideminB、Discodermolide、Halomons、Ecteinascidin-743、HalichondrinB、Squalamine、Girodazole、Aeroplysinin等国外正在研制的海洋抗肿瘤药物苔藓虫素（Bryostatins）：苔藓虫素是金属蛋白酶抑制剂，也是肿瘤血管生长抑制剂，具广谱抗肿瘤作用。膜海鞘素（Didemnins）：现已从海鞘中陆续分离的20余个环肽类化合物均显示出不同程度的抗肿瘤和抗病毒活性，DidemninB的抗癌活性表现最强，它既能抑制蛋白质的合成，也能抑制DNA、RNA的合成，床Ⅱ期实验。海兔毒素（Dolastatins）：从海洋软体动物海兔中首次分离发现的抗肿瘤活性成分，属环肽类化合物。Dolastatin10已经完成化学全合成，并正在美国进行Ⅲ期临床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。海鞘素（Ecteinascidin-743）：从加勒比海海鞘Ecteinascidiaturbinata分离出来的一种具有很强抗肿瘤作用的生物碱。ET-743是迄今为止已发现的海洋天然产物及其类似物中抗肿瘤活性最强的化合物。ET-743可使DNA烷基化而发挥肿瘤抑制作用。Discodermolide：其抗肿瘤机制与紫杉醇类似，但抗有丝分裂效应比紫杉醇大100倍。2、具有心血管系统药理作用的海洋药物我国已有多种海洋抗心血管疾病药物投入临床或使用，如藻酸双酯钠（PSS）、血海灵、甘糖酯和D-聚甘酯、鱼肝油酸钠、海星胶代血浆、褐藻淀粉硫酸酯、褐藻酸钠、紫菜多糖、甘露醇烟酸酯、甲壳质及其衍生物、珍珠母注射液、鱼油多烯酯等药物。3、具有神经系统药理作用的海洋药物从海洋药用生物的河豚鱼、石房蛤中提取出的河豚鱼毒素、石房蛤毒素、西加毒素及其衍生物，具有麻醉作用，有可能研制成新型的全麻醉药或者局部麻醉药。从牡蛎、珍珠、珍珠母、石决明、海螺壳、紫贝、海蜇等提取的海洋药用生物活性物质的特点是小剂量催眠、大剂量镇静，其对中枢神经系统具抑制作用，起镇静、催眠和抗惊厥作用，具有治疗焦虑、失眠和惊厥等症的功效。海燕、海蛇等海洋生物具有解热镇痛作用，多数有抗炎、抗风湿作用，能使发热体温降至正常，有轻度或中度镇痛作用，对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痫等慢性钝痛有良好疗效；具抗炎消肿作用，能抑制急性炎症渗出过程。河豚毒素（TTX）针剂曾代替吗啡、阿托品等治疗神经痛，它又显示了具有很强的局麻作用，可做为局麻药，比常用的麻醉药作用强万倍。4、具有抗病毒作用的海洋药物藻类是海洋中的初级生产者，承