消化药理学治疗学

SmithJO,SterlingRK.Systematicreview:non-invasivemethodsoffibrosisanalysisinchronichepatitisC.AlimentPharmacolTher,2009,30(6):557-576.©2009BlackwellPublishingLtd557doi:10.1111/j.1365-2036.2009.04062.x消化药理学&治疗学系统综述：慢性丙型肝炎肝纤维化的无创诊断方法J.O.SMITH&R.K.STERLING胃肠病学，肝脏病学和营养学系，弗吉尼亚联邦大学卫生系统，Richmond,VA,USA通讯地址：DrR.K.Sterling,VirginiaCommonwealthUniversityHealthSystem,SectionofHepatology,1200E.BroadStreet,WestHospital,Room1492,Richmond,VA23298-0341,USA.E-mail:[e-mail]出版数据2009年1月5日投稿2009年1月21日首次判定2009年6月5日再次投稿2009年6月7日接受2009年6月10日Epub接受摘要背景对于慢性丙型肝炎（HCV）患者，准确确诊肝纤维化的存在和程度对其预后和安排治疗非常重要。评价肝纤维化的无创方法已经研发成功，以减少对肝活检的需要。目的对这些无创方法以及它们在慢性丙型肝炎患者中替代肝活检评价肝纤维化的能力进行综述。方法单用或使用下列检索术语的组合，对截止至2008年的PUBMED和EMBASE进行系统综述：HCV，肝脏，超声弹性成像，肝炎，Fibroscan，SPECT，无创肝纤维化，超声波检查法，多普勒，MRI，Fibrotest，Fibrosure，Actitest，APRI，Forns和呼吸实验。结果我们共确认了151项研究：87项采用生物化学方法，57项采用影像学方法，7项采用呼吸实验（单用或联用）。结论对于测定肝纤维化，准确和无创的方法正处于长足的发展中，虽然到目前为止，所研发的无创试验或模型没有一种能与来自实际组织学的信息相匹配（如炎症、纤维化和脂肪变性），但两种无创方法联用时能可靠鉴别轻度和重度纤维化，所以可使得相当比例的患者免于肝活检。AlimentPharmacolTher30,557–576558SmithJO,SterlingRK.Systematicreview:non-invasivemethodsoffibrosisanalysisinchronichepatitisC.AlimentPharmacolTher,2009,30(6):557-576.AlimentPharmacolTher30,557–576©2009BlackwellPublishingLtd引言对于慢性丙型肝炎（HCV）患者来说，准确确定肝纤维化的存在和程度对于预前预后和治疗计划非常重要。1经皮肝活检被认为是评价肝纤维化的金标准，2但该方法具有创伤性，并发症的发生率较高，从1%至5%，死亡率从1/1000至1/10000。3-5此外，肝活检还存在采样误差和观察者间变异性问题。6，7在过去的10年，已开发出采用实验室和影像学方法（表1）评价肝纤维化的无创方法，从而减少对肝活检的需要。由于文献存在一些困惑，我们对这些无创方法以及它们在慢性丙型肝炎患者中替代肝活检评价肝纤维化和炎症的能力进行了系统综述，以使这些研究具有前瞻性。方法对截止至2008年12月1日PUBMED和EMBASE发表的全部论文进行了系统综述。采用了下列检索术语：超声弹性成像和肝脏，超声弹性成像和肝炎，弹性测量法和肝脏，弹性测量法和肝炎，FibroScan，SPECT和肝炎，无创肝纤维化和超声检查法，无创肝纤维化和超声，无创肝纤维化和多普勒，无创肝纤维化和MRI，Fibrotest，Fibrosure（Fibrotest的美国专利名称），Actitest，APRI和肝脏，以及呼吸实验、肝脏和丙型肝炎。检索限于成人和英文文献，包括涉及慢性HCV患者，HCV和人类免疫缺陷病毒（HIV）共感染的全部原创研究，以及与慢性肝病其它病因比较的包括HCV患者的全部原创研究。共检索到401项研究，详见图1。我们排除了病例研究、文章综述、和涉及HCV之外肝病患者[如乙型肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝（NAFLD）]的原创研究，这就排除了250项研究，剩余的研究被划分为血清检测、呼吸实验和使用肝脏影像法的检测，包括超声弹性成像，以及比较这些各种方法的研究。结果血清检测我们共检索到87项在模型中利用血清检测预测肝纤维化的研究。这些模型包括肝纤维化的直接和间接标记物，包括血清化学检测、HCVRNA、肝脏代谢活性指标、部分肝功能如线粒体、微粒体或细胞质功能，以及细胞外基质重塑蛋白质或糖胺聚糖、胶原合成或降解产物、或参与基质合成或降解的酶类。8但是一些非创伤模型使用了不是常规项目的检测，需要额外的费用，其他结合了常规的临床和实验室数据。常规检测的模型为了协助医师预测慢性HCV患者肝硬化的概率，Kaul研发出一种模型，利用已有的临床和实验室信息，AUROC高达0.938。9通过logistic回归分析，发现血小板计数或=140000/mm3、蜘蛛状血管瘤、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）40IU/L和男性性别，是独立性的肝硬化预测因子。血小板计数和AST正常，且没有蜘蛛状血管瘤的男性和女性患者，发生肝硬化的概率低（2%）。全部其它3项预测因子数值异常的男性患者，发生肝硬化的概率为99.8%。其它简单模型包括AST/丙氨酸氨基转移酶（ALT）比值和血小板，与疾病的阶段显著相关，具有酒精滥用历史的患者除外。10，11AST/ALT比值在鉴别1年内死亡的肝硬化患者方面，灵敏度为81%，特异度为55%。12但应用这些标记物进行的多项研究，发现血清标记物与组织学活性的相关性差。13，14Benlloch也在一组HCV感染系统综述：丙型肝炎肝纤维化的无创评价559AlimentPharmacolTher30,557–576©2009BlackwellPublishingLtd表1.用于评价肝纤维化的变量分类人口统计学生物化学方法影像学模型呼吸实验年龄性别黄疸腹水蜘蛛状血管瘤血液透析持续时间体重指数距肝移植的时间CTP分数MELD分数丙氨酸氨基转移酶（ALT）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）血小板计数白蛋白/总蛋白比值γ谷氨酰转移酶（GGT）结合珠蛋白胆红素转铁蛋白饱和度铁蛋白平均红细胞体积（MCV）凝血酶原时间（PT）HCVRNA血清免疫球蛋白血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）δ2-巨球蛋白α2-巨球蛋白载脂蛋白A1前胶原Ⅲ肽（PⅢP）透明质酸（HA）Ⅰ-Ⅳ型胶原Ⅳ型胶原的7S结构域（7S-Ⅳ）人工神经网络（ANN）基质金属蛋白酶（MMP-1，2，和9）金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1和TIMP-2）MEGX（单乙基甘氨酰二甲苯胺）血清凋亡酶caspase活性YKL-40（人类软骨糖蛋白-39）AGP的糖基化（α1-酸性糖蛋白）血浆氨基酸高灵敏度C-反应蛋白（hs-CRP）蛋白质组学标记物超声波检查法（US）超声弹性成像磁共振（MR）超声弹性成像MR光谱学单光子发射计算机断层成像（SPECT）组织应变成像（TSI）FibrospectⅡFIB-4FibroindexAPRIFornsFibrotestActitestHepascoreSHASTAHospitalGregorioMaranon（HMG-1）指数甲氧基乙酰苯胺呼吸实验（MBT）氨基比林呼吸实验（ABT）CTP，ChildTurcottePugh评分；MELD，晚期肝病模型；APRI，AST/血小板比值。的肝移植接受者中评价了凝血酶原时间（PT）指数、白蛋白/总蛋白、AST和距肝移植的时间，来区分轻度与显著肝硬化[灵敏度87%，特异度71%]。15Boyacioglu在一队列HCV感染的血液透析患者研究中，没有观察到年龄、血液透析持续时间、BMI、HCVRNA、铁蛋白和ALT与纤维化阶段的相关性。13Fibroindex由Koda等人研发，利用了血小板计数、AST和血清IgG，评价显著纤维化（F2-F3）和重度纤维化（F3-F4）的AUROC[分别0.826和0.848]，与Forns[分别0.864和0.831]和AST/血小板比值[分别0.778和0.810]均相当。16560SmithJO,SterlingRK.Systematicreview:non-invasivemethodsoffibrosisanalysisinchronichepatitisC.AlimentPharmacolTher,2009,30(6):557-576.AlimentPharmacolTher30,557–576©2009BlackwellPublishingLtd影像检查n=207血清检测n=174呼吸实验n=20排除150排除87排除13包括151项研究图1.慢性丙型肝炎患者中肝纤维化无创评价的系统综述中，纳入研究的选择过程。AST/血小板比值（APRI）是一个公式，利用血清AST浓度和血小板计数的测量值，其值决定于公式：AST/（正常范围上限）/血小板计数（109/L）´100。17APRI比多数其它指数简便易用，性能类似于Fibrotest（FT）和Forns指数。尽管一些研究认为，在慢性丙型肝炎患者纤维化的正确分期方面，该指数不能替代活检，而且一项研究发现，40-65%的慢性HCV或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，不能用该指数正确分类，但在HCV患者[AUROC0.87-0.89，灵敏度94-100%，特异度95-100%]18-20和HCV/HIV共感染患者21-23，APRI能准确估计肝纤维化。24Forns指数利用4个常见的临床测量指标：患者年龄，血清总胆固醇浓度，血清γ谷氨酰转移酶（GGT）浓度和血小板计数。该方法可用于区分轻度（F0-F1）与重度（F2-F4）肝纤维化患者[AUROC0.81]，但在F2-F4分期患者内的区分方面，准确性较低。与FT类似，他们感觉到，半数没有显著肝纤维化的患者，可应用此指数进行高度精确的鉴别。由于胆固醇水平的变异度大，Forns不能用于基因型3的患者。25Forns指数还在其他队列中进行了验证[PPV：显著纤维化94%，NPV：肝硬化100%]26，并作为抗HCV治疗反应的预测工具。27FIB-4最初被研发用于HIV-HCV共感染，它也可利用常规的实验室检测来预测肝纤维化。在多元logistic回归分析基础上，研发出了一种简易的指数：年龄（[年]´AST[U/L]/（PLT[109/L]）´ALT[U/L]´1/2）。采用这一指数，可使87%的FIB-4数值位于1.45-3.25之外的患者正确分类，可使71%的验证人群避免肝活检，在区分Ishak0-3与4-6方面，AUROC为0.765，灵敏度为70%，特异度为97%。28此模型后来由Vallet-Pichard在大队列的HCV单纯感染患者中进行了验证，结果发现，采用这些范围，847例活检中的78%被正确分类[重度肝纤维化的AUROC为0.85，肝硬化的AUROC为0.91]。29还研发出了其它模型，用于预测HCV-HIV共感染患者的肝纤维化，如HospitalGregorioMaranon（HMG-1）指数，30并对这些模型以及前述模型的诊断性能进行了比较。FIB-4，APRI，Forns，和血小板计数不能显著区分肝纤维化和肝硬化，但可使高达56-76%的病例免于肝活检。31在其它研究中，还发现Fibrometer，Hepascore和Fibrotest胜过SHASTA[一种血清透明质酸（HA）、白蛋白和AST指数]、APRI、Forns和FIB-4。32非常规检测的模型几种无创模型包括细胞外基质重塑标记物的非常规测量，如Ⅲ型胶原的氨基末端前肽（PⅢ