肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗

SKLRespirDis肿瘤合并VTE的诊治广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室刘恒SKLRespirDis•概述•诊断•预防与治疗•文献复习•定义•流行病学•发病机制肿瘤合并VTE的诊治SKLRespirDis静脉血栓栓塞症的概念DVT和PE也可理解为：一种疾病的两个阶段肺栓塞深静脉血栓形成仅供内部培训使用静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism,VTE)：是指血液在静脉内不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞VTE包括：深静脉血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）SKLRespirDis概述：流行病学VTE是主要致死性疾病之一•VTE的年死亡人数是乳腺癌或艾滋病死亡数的4~5倍1,2•美国每年肺栓塞症（PE）约30万人死亡1•VTE住院患者致死率12%1•PE:老年患者年死亡率达39%3•DVT:老年患者年死亡率达21%3PE是住院患者中最有可能预防的致死性疾病41.ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.2.Anderson,etal.ArchInternMed1991.3.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.4.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.SKLRespirDis概述：流行病学所有VTE中:20%发生于肿瘤患者VTE提示患者可能患隐匿性肿瘤10%特发性VTE患者2年内发现肿瘤所有肿瘤患者:15%发生有症状的VTE50%尸检发现VTE20%反复发生VTE25%发生双侧DVTLeeAY.Circulation.2003.Buraet.al.,JThrombHaemost2004;2:445-51SKLRespirDis35%20%19%15%16%15%0%10%20%30%40%胰腺癌肺癌泌尿系统癌结肠癌胃癌乳腺癌尸检资料合并肺栓塞TreignCL,MausTP，SheedyIIPF，etal．Radiology，1995;194(2)：313-319．肿瘤类型与VTESKLRespirDis癌症患者相关VTE风险因素危险因素VTE发生率癌症手术20~40％中心静脉导管3~21％无行动能力14％化疗8~10％激素治疗2％肿瘤治疗相关的VTE风险HillenAnnOncol2000SKLRespirDisLevitanN,etal.Medicine1999;78:285入院后183天内的死亡机率0204060801001201401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶性肿瘤NumberofDaysProbabilityofDeath癌症合并VTE死亡率大幅升高SKLRespirDisKroegelC,etal..Respiration2003;70:7–30.•肿瘤直接侵蚀•中心静脉置管•手术，化疗、放疗对血管内皮损伤•肿瘤分泌的细胞因子对血管内皮细胞的影响•长时间卧床（术后，体弱）•肿瘤对血管压迫•瘤栓阻塞•肿瘤相关促凝因子及细胞因子•内皮细胞防御机制受损•肿瘤C与内皮C、血小板、单核巨噬C间相互作用增加仅供内部培训使用发病机制—维柯氏三特征高凝状态：循环瘀滞：血管壁损伤：PaulC,HematologicalOncology2006;24:126-133RudolfVirchow(1821-1902)SKLRespirDis肿瘤细胞凝血系统•生长•侵蚀•转移•新生血管•促凝•纤溶－抗纤溶•生长因子•细胞因子1.NicoleM.JournalofClinicalOncology2009;27(29):4902-19112.PaoloP.Lancet2005;6:401-4103.AY.Circulation.2003.肿瘤细胞和凝血系统的相互反馈SKLRespirDis•概述•诊断•预防与治疗•文献复习•临床表现•实验室检查•影像学检查肿瘤合并VTE的诊治SKLRespirDis诊断：临床表现典型症状浅表血栓性静脉炎(SVT)深静脉血栓形成(DVT)肺栓塞(PE)•局部触痛、红斑•坚硬条索•超声检查DVT阴性•疼痛•静脉血栓所致同侧肢体远端水肿，沉重感，或锁骨上区水肿•不明原因呼吸急促•胸痛•心动过速•情绪不安•晕厥•氧饱和度下降SKLRespirDis血常规，PT，aPTT血清肌酐D－二聚体（D-Dimer）对确诊PE-DVT价值不大（D-二聚体异常升高疾病：急心梗、肺炎、心竭、癌症、近期手术）不推荐D-二聚体作为肿瘤患者的PE诊断诊断：实验室检查SKLRespirDis诊断：影像学检查DVT/SVTPE•静脉超声•多普勒静脉超声检查是初步诊断DVT的首选静脉影像学方法。•多普勒超声可以进行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，目前认为血管加压检查评估更权威。•CT扫描•MRI•静脉造影•CT血管造影（CTA）–初步诊断PE的首选成像方法•VQ扫描•肺血管造影（目前很少用）•胸片SKLRespirDis•概述•诊断•预防与治疗•文献复习•预防•治疗•抗凝药物肿瘤合并VTE的诊治SKLRespirDis一般性患者风险因素肿瘤进展期晚期癌症风险更高的癌症类型：膀胱癌;脑瘤;妇癌;肺癌;淋巴瘤;骨髓增殖性疾病;胰腺癌;胃癌;睾丸癌局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫家族性和/或获得性高凝状态(包括妊娠)内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞症体力状态差高龄如果联合以下风险因素，门诊化疗高风险患者活动性癌症伴VTE高发率：胃癌、胰腺癌、肺癌、淋巴瘤、妇科癌症、膀胱癌和睾丸癌化疗前血小板计数300×109/L化疗前WBC10×109/L血红蛋白10g/dL使用促红细胞生成素（EpO）体重指数35kg/m2或更高曾患VTE肿瘤患者的VTE风险因素SKLRespirDis肿瘤患者的VTE风险因素治疗相关性风险因素大型手术中心静脉插管/IV插管化疗，特别是使用：贝伐单抗沙利度胺/来那度胺加高剂量地塞米松外源性雌激素复合物激素替代治疗（HRT）避孕药他莫昔芬/雷洛昔芬己烯雌酚可调整的风险因素吸烟、烟草肥胖活动水平/运动量多发性骨髓瘤因素M蛋白1.6g/dL进展性高粘状态SKLRespirDis全球针对肿瘤患者VTE的指南规范很多以规范和改善肿瘤患者VTE的合理预防和治疗美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病》；美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立卫生研究院（NIH）、美国胸科医师学会（ACCP）、国际血栓与止血学会（ISTH）相继颁布多项指南和专家共识；我国于2014由中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）及中华医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会组织专家制定更新了《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》建议住院肿瘤患者的VTE风险需要评估：•根据Khorana评估模型•或根据Caprini风险评估模型SKLRespirDisKhorana评估量表（针对门诊化疗患者）2008年，由AlokKhorana博士设计，评估化疗相关的门诊患者VTE风险患者特征分值癌症发生的位置：非常高风险的癌症类型：胃，胰腺，脑，2高风险的癌症类型：肺，淋巴，消化道，膀胱，睾丸，肾1化疗前的血小板计数≥350,000/uL1血红蛋白水平＜10g/dL,或在使用红细胞生长因子1化疗前白细胞计数＞11,000/uL1BMI≥35kg/m21高风险：≥3分中等风险：1~2分低风险：0分JCOJune10,2013vol.31no.172189-2204SKLRespirDisPROTECHE研究：进一步验证了Khorana评估模型的有效性以及LMWH预防的有效性PROTECHE研究（1150例门诊肿瘤患者）显示：•对于Khorana评分≥3分的患者，VTE发生率更高（11.1%vs.3.0%）（与Khorana评分0-2分的患者相比）•采用LMWH预防，降低VTE发生风险（4.3%vs.11.1%），NNT=15（每预防15例患者避免一例VTE的发生）PROTECHE研究显示：Khorana评分≥3分的患者，不采取预防，VTE发生率为11%，经LMWH预防后，VTE发生率为4.3%VersoM,etal.InternEmergMed.2012Jun;7(3):291-2.SKLRespirDisCaprini风险评估模型（适用于内科和外科住院患者的VTE风险评估，被2012ACCP指南采用）CHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277SVTE风险分度Caprini评分不采取预防措施VTE发生率极低度危险0＜0.5%低度危险1～21.5%中度危险3～43.0%高度危险≥56.0%中高危患者可以使用LMWH或UFH预防SKLRespirDis接受化疗的肿瘤住院患者VTE预防鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估1可根据Khorana评估模型，高风险患者进行VTE预防或根据Caprini评分系统进行VTE风险评估，中高风险者进行VTE预防推荐的预防药物：建议LMWH或低剂量UFH（2012ACCP指南）对于接受“沙利度胺或来那度胺治疗多发性骨髓瘤患者”，建议采取LMWH或阿司匹林（2015ASCO指南）中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;CHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277预防：预防方法Caprini预防建议临床实践药物预防还应遵循药物说明书和药物审批情况SKLRespirDisVTE预防：住院患者（卧床≥4天）SKLRespirDisVTE预防：非住院患者SKLRespirDisVTE预防机械：IPCGCS药物：低分子肝素普通肝素磺达肝癸钠华法林SKLRespirDisVTE治疗推荐一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR≥2。DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：－近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗－无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗SKLRespirDis抗凝药物的作用靶点X因子Xa因子II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制剂低分子肝素普通肝素维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂SKLRespirDis预防与治疗：抗凝药物普通肝素需监测APTT，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90％严重出血并发症较少，较安全维生素K拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂－磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良SKLRespirDis预防与治疗：抗凝药物的使用药物名称VTE预防VTE治疗逆转药物普通肝素5000IUQ8h；IU负荷剂量：80IU/kg维持剂量：18IU/kg/hI.V.bydrip鱼精蛋白低分子肝素依诺肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H达肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合成戊糖磺达肝癸钠2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd50kg:5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa维生素K拮抗剂华法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于长期治疗预防复发rhFVIIa凝血酶原复合物SKLRespirDis