搜索
脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy,CAA）yangtang2000@tom.com一、病例分析病史：55床，女，77岁，因言语含混不请2天，左侧肢体无力1天入院。既往10年前“脑梗死”1次。追问病史约4年前出现记忆力下降，日常生活能力无明显异常。无高血压病史。主要体征为左侧面舌瘫和肢瘫。CT提示：右侧颞叶为主出血灶；右侧基底节腔梗灶；脑萎缩；脑室旁缺血性脱髓鞘改变。诊断：脑出血急性期（右侧颞叶、脑动脉淀粉样血管病？）思考：此种脑出血与常见的高血压性脑出血有何区别？临床特征、诊断和治疗？一、病例分析患者CT图像二、概述1、淀粉样物质沉积在脑内血管导致症状性脑血管功能障碍的一种疾病。临床特征以痴呆、精神症状、反复和/或多发性脑叶出血为主要表现。2、病理特点为大脑皮质及软脑膜的小血管壁内的中层和弹力层有淀粉样物质沉着，从而导致血管壁坏死、出血。3、CAA已成为老年人原发性、非外伤性、非高血压性脑出血的常见原因之一，其发病率随年龄增长而有上升趋势，目前已日渐受到重视。三、流行病学1、尸检的研究结果，随着年龄的增长，CAA的发病率急剧上升。在60～69岁的人群中，CAA患者占4.7%～9%，但在高于90岁的人群中，升高至43%～58%。2、在大于55岁脑叶出血及原因不明脑出血进行病理检查其中74%（28/38）的患者患有CAA。男女性别在CAA发病中无差别约为6:5。四、病因和发病机制1、病因尚不清楚，可能与遗传、感染、免疫有关。有关的危险因素可能为：高龄、ApoEε2和ε4、Alzheimer病等。显性遗传的CAA相关脑出血已发现数个有所联系基因突变位置，突变发生在Aβ的遗传编码及蛋白酶抑制剂组胺酸C的基因上。散发型CAA有一个基因标记物即ApoE基因型，已作为遗传性危险因素和疾病标记物。apoEε4等位基因似乎可加重Aβ在血管壁沉积。apoEε2等位基因是淀粉样沉积血管出血的危险因素。四、病因和发病机制2、发生脑出血的危险因素可能为：颅内出血家族史、经常饮酒、缺血性卒中史及血清低胆固醇等。3、高血压是否增加CAA相关的脑出血的风险，仍不清楚。脑叶出血患者的高血压倾向总是较低。4、抗凝剂（如华法令）及溶栓药（rtPA）使用是危险因素。抗凝或溶栓时并发脑出血，其部位通常在脑叶且可能是多发出血。四、病因和发病机制5、CAA的血管淀粉样物质与AD斑块淀粉样物质的主要成分都是β淀粉样肽（Aβ）。有观点认为：淀粉样物质沉积在脑血管引起CAA，沉积在脑组织引起AD，CAA和AD的关系尚待研究。6、Aβ不仅沉积在脑血管，也沉积在软脑膜、脑皮质、皮质下白质，但不沉积于脑外组织。所以CAA不是全身性系统性淀粉样变的一部分。7、脑组织退行性变和炎性浸润时，脑血管壁通透性改变，血清中淀粉样物质沉积在血管壁，导致脑淀粉样血管病。五、病理1、CAA本身的病理改变肉眼所见：脑体积缩小，皮层萎缩，脑重量减轻。镜检所见：淀粉样物质呈β状皱纸样及刚果红染色强阳性。沉积在脑皮质、软脑膜和小脑的小、中型动脉壁的中层和外膜。CAA的大脑皮层内可同时存在老年斑（SP）和神经纤维缠结（NFT）及神细胞脱落，三者出现部位和量缺乏相互关系。五、病理CAA淀粉样物质沉积在动脉壁AD老年斑（淀粉样物质沉积）皮层动脉五、病理红色斑点为淀粉样蛋白在血管壁沉积五、病理2、CAA并发脑血管病变的病理改变2.1脑出血最初淀粉样物质出现在血管中膜和外膜平滑肌细胞周围的基底膜，随后平滑肌细胞进行性减少，血管结构严重破坏，形成典型的“双桶征”，出现纤维素样坏死、局部血管壁断裂以及微动脉瘤形成，容易出现反复的血管泄露形成微出血或明显出血。五、病理五、病理CAA引起脑实质出血多局限于两侧半球的皮层和皮层下白质，易破入蛛网膜下腔，故可合并蛛网腔下腔出血或硬脑膜下血肿。血肿可同时或相继发生于不同脑叶近表层区，尤其是枕叶、枕顶区或额叶。多为多发性出血。可为点状、粟粒状、片状或纺缍状出血，有时出血灶可互相融合。五、病理2、CAA并发脑血管病变的病理改变2.2TIA和脑梗死CAA也可引起缺血性卒中。脑血管的淀粉样浸润可导致血管腔狭窄，小动脉透明样变，狭窄性血管内膜增生，纤维蛋白样变性及纤维性阻塞。这些病变均可致使大脑皮层区局灶性缺血、梗死和软化。3、血管炎慢性血管周围或跨血管壁的炎症。五、病理A和B图示动脉管腔变小，内膜增厚C图免疫荧光染色管壁被淀粉样物质代替D图皮层多发微出血和微梗死E图梗死区染色六、临床表现CAA多发生于60岁以上的老年人，平均发病年龄为69.5岁，发病率常随年龄的增高而增高。常伴有Alzheimer病，多数病人有不同程度的精神障碍和行为异常，表现为记忆力、定向力、计算力、综合分析能力障碍或有幻觉妄想，有的出现精神运动性兴奋状态或假性偏执状态。神经系统症状表现为言语困难、共济失调、肌痉挛、阵挛或全身性抽搐，少数病人表现为轻偏瘫、失语、同向偏育、肌张力增高和假性球麻痹等。病情呈进行性发展，晚期可发展为严重痴呆、昏迷或植物人状态。少数病人早期无痴呆，或在脑卒中后才发生急性起病的痴呆。六、临床表现1、CAA与痴呆常见于有AD病变的CAA患者。患者表现为亚急性的认知功能下降，可伴随多种表现形式的癫痫、双侧锥体束征、严重的白质脑病等。CAA损害认知功能的机制还不确定。散发型CAA与AD有明显的生物重叠现象。80%～100%的AD患者脑血管壁发现有淀粉样物质沉积；40%～60%的CAA相关性脑出血患者发现有AD的病理改变。此种相关性，可能是两者之问紧密相关的病理改变以及共同的危险因素(例如高龄和apoEs4等位基因)的结果。CAA相关的缺血和微小出血在痴呆的致病过程中可能起重要作用。六、临床表现2、CAA并发脑出血CAA是正常血压性脑出血的重要原因，是老年脑叶血患者最常见的病因。CAA并发脑出血的发病率为2%～9.3%，大多发生于有AD症状的患者，少数亦可作为首发症状。出血易流入邻近的蛛网膜下腔引起继发SAH表现。因出血灶较浅表，一般不破入脑室系统，所以起病时大多无意识障。一般不发生在壳核、丘脑、脑桥等高血压性脑出血的常见部位。CAA所致的脑出血在数月或数年之后有再出血倾向，甚至不同部位同时发生血肿。六、临床表现2、CAA并发脑出血如为多发性脑内出血，临床表现较凶险，多以昏迷、偏瘫、突发头痛起病，伴恶心、呕吐或精神错乱。六、临床表现额叶出血主要表现与精神障碍，可有摸索反射和强握反射阳性。枕叶出血常出现皮层盲或Anton综合征。颞、顶叶出血可有偏盲或象限盲。六、临床表现2、CAA并发脑出血脑微出血也叫陈旧性脑微出血、静息性脑微出血、腔隙性出血，是脑血管周围间隙内含铁血黄素沉积引起，其周围无水肿，无脑实质血肿。出血的机制可能是直接的微量出血，也可能是血液通过病变血管的漏出。直径≤5mm，通常无症状。15.5％CAA患者出现典型的皮层—皮层下分布的微出血。是一种易于出血的脑微血管病，预示将来可发生出血性卒中。提示抗栓治疗的危险性。六、临床表现3、CAA并发缺血性卒中以TIA最常见，多见于颈内动脉系统，可表现一过性偏身感觉障碍、轻偏瘫和命名性失语。也可为椎一基底动脉系统TIA，表现为一过性眩晕、耳鸣、共济失调及皮层盲等。CAA并发脑梗死，多见于枕叶、颞后、顶叶与额叶，表现为相应的临床症状和体征，但一般比动脉硬化性脑梗死范围要小，症状较轻，但可多发与复发。七、辅助检查1、CAA影像学表现主要为三种特点：皮层一皮层下大的和微小的出血灶、脑白质病变脑萎缩可单独或同时出现。尽管这些影像学表现并非完全特异，但鉴别诊断中应考虑到CAA的可能性，尤其是三者同时出现时，更要注重诊断的特异性。七、辅助检查1.1颅内出血头颅CT显示单发或多发脑叶出血，在枕叶，颞后一顶枕或额叶皮质与皮质下区可见高密度血肿影像，多数有继发蛛网膜下腔出血的征象。如果ICH以皮层—皮层下分布而怀疑CAA，病人应当进行MRI检查，显示皮质或皮质下斑点状出血灶。利用梯度回波序列（GRE）MRI对老年脑叶出血的患者CAA诊断提供非常有用的信息。CT和常规快速自旋回波TWI和T2WI序列对微出血相对不敏感。七、辅助检查T2*WIGRE序列上(即磁敏感性加权成像)可表现为含铁血黄素相关的明显信号丢失，是目前检测慢性皮层一皮层下微出血的最敏感的MR序列。这些慢性微出血的检测增加了诊断CAA的可能性。七、辅助检查图1～3小脑、脑干、基底节丘脑、皮质及皮质下区多发CMBs图4可见丘脑及皮质下多发CMBs1234七、辅助检查T2*WIGRE序列显示众多的低信号微出血灶七、辅助检查T2*WIGRE序列显示低信号微出血灶七、辅助检查1.2脑白质损害u纤维不受累和u纤维受累两种。与认知功能损害有关。前者为对称性脑室周围的白质高信号而u纤维不受累，但伴有脑萎缩。是因淀粉样深穿支血管弥漫性狭窄所致。以半卵圆中心和深部白质最常见，而u纤维、胼胝体及内囊不受累。后者表现为脑白质病延伸累及u纤维，伴因水肿引起的占位效应。七、辅助检查1.3脑萎缩CAA非特异性的影像学表现，尤其在老年人，表现为脑室系统扩大、脑沟增宽。最可能与淀粉样蛋白沉积相关的小血管缺血有关。七、辅助检查血管造影仅在CAA相关性血管炎者中表现为异常。特异性和阳性预兆价值在此类患者中低于30%。若CAA的某些特性与血管炎相似，要引起高度怀疑。以往有过缺血性卒中、认知功能下降（超过1周或几个月）、头痛显著和癫痫发作的患者，应考虑行血管造影。七、辅助检查ApoE基因型检测虽然该检测方法缺乏敏感性与特异性，但对判断患者是否具有过早发病的危险性是有益的。脑电图可表现为广泛异常，但通常无癫痫发作的证据。八、诊断和鉴别诊断CAA临床诊断要点：（1）多见于老年期，特别是70岁以上。（2）慢性进行性痴呆或卒中后急性痴呆。（3）非外伤性、非高血压性脑出血，头颅CT或MRI在枕叶、颞叶、顶叶或额叶皮质或皮质下区可见血肿高密度影或信号改变，常破入蛛网膜下腔。（4）部分病人以TIA或脑梗死起病，头顶CT或MRI扫描可在上述部位显示梗死灶。（5）卒中发作呈多发性或复发性。（6）病理学检查有确诊意义。脑组织活检动脉壁经刚果红染色后在旋光镜下呈绿色的双折射反应，即可诊断为CAA。八、诊断和鉴别诊断鉴别诊断CAA与AD、Pick病、多发性梗死性痴呆、皮质下动脉硬化性脑病等痴呆鉴别，CAA高血压性脑出血，蛛网膜下腔出血及动脉硬化性脑梗死等鉴别。九、治疗针对Aβ的治疗抑制Aβ形成的化合物，提高Aβ沉积清除率的抗体正在研制中，其他潜在的可能预防淀粉样物质沉积的血管壁破裂的制剂包括Aβ沉积抑制剂，抗氧化剂及抗炎性剂均在临床试验阶段。多数动物实验和少数临床报道应用细胞毒性药物治疗反应性淀粉样变性，可起到促进沉粉样物的亚单位颗粒从尿中排除及控制临床症状的作用。肾上腺皮质激素，由于其可加速淀粉样物的沉积，故其治疗作用尚有争论。九、治疗CAA并发脑出血的急性处理与其他脑出血处理原则相同。外科治疗应持慎重，目前对血肿清除术是否会增加再出血仍有争议。因淀粉样物替代了血管的中层结构，影响了血管的收缩和止血过程，而易引起大出血。一般认为，血肿清除术可挽救因血肿导致明显功能紊乱和脑疝患者的生命，尤其在无法控制的颅内压增高的情况下应积极手术。血肿量小于20ml者保守治疗效果较好。出血量中等（20～60ml）伴有意识水平进行性恶化者需要考虑手术。而血肿量大于60ml呈嗜睡或昏睡状态者，行血肿清除术后的预后较差。九、治疗CAA并发TIA或脑梗死按缺血性卒中相应原则处理，但禁用抗凝药及溶栓药，慎用抗血小板聚集药。以色列总理沙龙治疗的教训。伴有痴呆可应用促进脑细胞代谢药物。十、预后CAA多呈进行性发展，病程5～19年，平均13.3年，死亡年龄为59～72岁，平均65.8岁。CAA引起脑出血死亡率很高，与年龄、体质、血肿大小和扩散范围有关。少数经外科治疗清除血肿和内科治疗可停止出血。