药物基因组学

药物基因组学：概念：药物基因组学（pharmacogenomics）是研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。这是一门在遗传学、基因组学、遗传药理学基础上发展起来的一门新兴学科。主要阐明药物代谢、药物运转、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。研究内容与方法：药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的，遗传多态性是药物基因组学的基础。药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等。这些多态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。药物基因组学从基因水平揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，在基因水平研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。相关研究及临床证据表明，基因突变对药物作用的影响十分明显。药物基因组学通过对包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异，估计它们在药物作用中的意义，用统计学原理分析基因突变与药效的关系。将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起并使它的研究结果更易于在临床得到应用。基因多态性与药物效应的多样性：研究发现，与药物代谢及处置相关的基因多态性在群体中表现出典型的个体表型差异。分子测序技术的发展，以发现基因多态性(如单核苷酸多态性，singlenucleotidepolymorphisms，SNPs，特别是起调节作用的基因的SNP或编码区SNPs，即cSNPs)为起始，通过生物化学或临床研究来评价基因多态性在患者中有无表型差异。许多与药物作用有关的基因已经克隆和功能鉴定，如目前研究比较详细的细胞色素氧化酶P450基因(CYP)，它具有四种多态形式CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6，其对药物的影响各不相同。有基因序列的多态性产生的等位基因不仅与疾病如肿瘤、遗传病、Alzheimers病和Parkisnsons病等相关，而且影响药物的代谢、活性、作用途径、不良反应等，使药物的效应呈现多态性。迄今，已经在整个人群中鉴定出数十种酶的活性因人而异，这可能决定了药物对患者产生有利、有害、甚至是致命的反应。最典型的例子如异烟肼治疗结核病患者的反应不一样，其差异是由于编码Ｎ乙酰转移酶(NAT1和NAT2)的基因差异所致。NAT2等位基因会造成“慢乙酰化”的表型，使药物的代谢缓慢，药物分子在体内停留的时间延长，以至发生肢端疼痛麻痹和虚弱等不良反应，而对Ｎ-乙酰转移酶活性较高的“快乙酰化者”的患者，因能快速将异烟肼转化，则不发生这些毒副反应。利用NAT的基因多态性，进一步解释了慢乙酰化基因型患者常见的一些不良反应，如肼苯哒嗪诱发狼疮、异烟肼诱发的神经毒性及磺胺类诱发的过敏反应等。药物基因组学在合理用药中的应用：合理用药的核心是个体化给药。药物基因组学通过对患者的基因检测，如对一些疾病相关基因的SNP检测，进而对特定药物具敏感性或抵抗性的患病例人群的SNP差异检测，指导临床开出“基因合适”的药方，即“基因处方”，使患者得到最佳治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的。目前，已经有人将药物基因组学知识应用于高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等药物治疗中。如原发性高血压是多因素诱发的疾病，许多患者对高血压药物的不同药效和耐受性与遗传变异有关，Ferrari发现一种细胞骨骼蛋白(cytoskeletalprotein)、内收蛋白(adducin)的基因多态性与高血压的发病、对钠敏感性以及对利尿剂的降压效果相关。因此在抗高血压治疗时需要用利尿剂时，可以对该患者预先进行基因检测，以确定选择使用此药与否。利用对β2肾上腺素受体的基因多态性与其对β2激动剂的敏感性的关系的研究，发现β2肾上腺素受体的基因多态性影响β2受体激动剂福莫特罗(formoterol)的脱敏效果，β2受体激动剂改善肺通气作用在Gly纯合子个体明显比Arg纯合子个体要强，杂合子个体介于两者之间。载脂蛋白E(apolipoproteinE，APOE)的基因多态性，影响绝经后妇女用雌激素替代疗法(estrogenreplacementtherapy，ERT)时的血脂和脂蛋白浓度。人群中的APOE有3个等位基因:E2、E3、E4，ERT能使具有E2型基因的妇女血中总胆固醇含量大大高于E3，E4型。提示医生在绝经期妇女使用ERT时可事先检测患者的APOE基因，对具有E2型基因的妇女在ERT治疗过程中需要密切监测甘油三脂浓度，而E4型基因可能是ERT的靶点，具有E4型基因妇女可能更适合此疗法。此外发现载脂蛋白E(APOE)的基因型还能影响降血脂药苯扎贝特的降血脂作用，E4型基因型患者用苯扎贝特治疗时，降胆固醇和低密度脂蛋白的作用明显小于E2和E3基因型。如此，通过对不同个体的药物代谢相关酶、转运因子、药物作用靶点的基因多态性的研究，对突变的等位基因进行分离和克隆，在分子诊断水平上建立以PCR为基础的基因型分析方法，在治疗患者各种疾病前检测其基因型，更精确的选择适当的治疗药物和合适的剂量以减少不良反应的发生，对患者的治疗具有很大癫痫精准个性化诊疗决策支持系统——山东大学公共卫生学院生物统计学系研发的意义。