普瑞巴林课件

神经病理性疼痛1994年国际疼痛学会（IASP）定义[3]NationalInstituteforHealthandCareExcellence.Thepharmacologicalmanagementofneuropathicpaininadultsinnon-specialistsettings.November2013,guidance.nice.org.uk/cg173.●交感相关性疼痛如复杂性区域疼痛综合征I型（CRPS-I）、纤维肌痛症（FMS）、内脏痛等，按新定义不属于神经病理性疼痛范畴，但在临床上仍然参照神经病理性疼痛来治疗。定义由神经系统的原发损害或功能障碍所引发或导致的疼痛由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛2011年国际疼痛学会（IASP）更新了定义[3]欧洲研究资料：NP*患病率高达8.0%[5]据此推算，我国神经病理性疼痛患者约9000万[4]HaanpääM,NadineAttal,etal.Pain.2011,152(1):14-27.[5]ThomasR.Tölle.EuropeanJournalofPainSupplements.2010,4:161-165.流行病学NeuPSIG*：NP*患病率约为3.3~8.2%[4]*NeuPSIG：国际疼痛学会神经病理性疼痛特别兴趣小组*NP：NeuropathicPain，神经病理性疼痛病因多种多样[6]糖尿病脊髓损伤脑卒中多发性硬化带状疱疹腰/颈神经根性病变HIV感染癌症创伤/手术[6]DidierBouhassira,etal.Pain.2008,136:380-387.病因中枢敏化——重要发病机制中枢敏化是指脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元兴奋性异常升高或突触传递增强，从而放大疼痛信号传递[7]•神经元自发性放电活动增多•感受域扩大•对外界刺激阈值降低•对阈上刺激的反应增强外周敏化是指伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加•去甲肾上腺素•缓激肽•组胺•前列腺素•K+•细胞因子•5-HT•神经肽多种离子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生•Ca2+通道：神经损伤后，脊髓后角Ca2+通道上的α2δ亚基高表达，通道异常开放，Ca2+内流增加，导致神经递质释放增加，神经元过度兴奋，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏[8-9]•Na+通道•Cl-通道•K+通道[7]AlbanLatremoliere,etal.TheJournalofPain.2009,10(9).[8]Chun-YingLi,etal.JNeurosci.2004,24(39):8494-8499.[9]DavidJ.Dooley,etal.TRENDSinPharmacologicalSciences.2006,(28)2:75-82.发病机制外周敏化离子通道异常[10]MichaelTuchman,etal.CentralSensitizationandCaVα2δLigandsinChronicPainSyndromes:PathologicProcessesandPharmacologicEffect.TheJournalofPain,Vol11,No12(December),2010:pp1241-1249发病机制—中枢敏化持久的炎症和神经损伤引起的刺激可导致脊髓的兴奋性增高，尤其是脊髓的背角神经元兴奋。中枢敏化来源于兴奋性氨基酸的释放，从而导致神经元长时期的兴奋性改变，突触活动频率的持续增高表现为自发性和诱发性神经元放电增多和感受野扩大，这些神经元可塑性变化构成损伤或炎症刺激时的自发性疼痛，痛觉过敏等慢性疼痛[10]。因此，神经病理性疼痛治疗关键在于抑制中枢敏化，单纯外周机制的药物很难解决神经病理性疼痛的根本问题。突触前膜α2-δ亚基Ca2+通道神经递质突触后膜Ca2+过度兴奋神经元神经元过度兴奋钙离子大量内流钙离子依赖的神经递质过度释放神经损伤或病变脊髓背角电压门控钙通道2-亚基*过度表达中枢敏化中枢敏化(脊髓及脊髓以上)感觉皮层神经元Ca2+通道外周神经脊髓背角NMDA-R、AMPA-R、mGlu-R、NK1、TrkB等两条上行通路一条下行通路边缘皮层NMDA-R：N-甲基-M-天冬氨酸受体；AMPA-R：AMPA受体；mGlu-R：代谢型谷氨酸盐受体；NK1：神经激肽1；TrkB：酪氨酸激酶受体B中枢敏化—电压门控钙离子通道的改变[11]Chun-YingLi,etal.JNeurosci.2004September29;24(39):8494–8499.[12]DavidJ.Dooley,etal.TRENDSinPharmacologicalSciences.2006(28)2:75-82.[13]AlbanLatremoliere,etal.TheJournalofPain.2009:9(19)[14]JoachimScholzandCliffordJ.Woolf.natureneurosciencesupplement。2002(5):10621068临床常用的治疗手段药物治疗物理治疗神经调控治疗微创治疗心理疗法行为疗法治疗方法药物治疗目的：缓解疼痛+治疗抑郁、焦虑、睡眠障碍等共患病药物选择：个体化●需评估疼痛性质●需考虑药物的疗效、安全性和患者的临床情况(如并发症、禁忌症、合并用药情况等)●需考虑用药前后的症状体征和治疗反应●对难治性神经病理性疼痛可考虑联合用药停药：在有效、稳定的治疗效果基础上逐步减量药物治疗原则治疗原则1早期干预，积极对因治疗2有效缓解疼痛及伴随症状，促进神经修复4恢复机体功能，降低复发率，提高生活质量3酌情配合康复、心理、物理等综合治疗治疗原则需长期治疗，首选治疗，适时进行微创治疗或神经调控治疗药物治疗治疗神经病理性疼痛的一线药物为[15]：钙通道调节剂•普瑞巴林•加巴喷丁抗抑郁药•三环类抗抑郁药（阿米替林）•5⁃羟色胺（文拉法辛）•去甲肾上腺素再摄取抑制药（度洛西汀）钠通道阻断剂•卡马西平•奥卡西平其他用药•局部利多卡因贴剂治疗神经病理性疼痛的二线药物为：曲马多、阿片类（吗啡）。[15]神经病理性疼痛诊疗专家组.神经病理性疼痛诊疗专家共识.中国疼痛医学杂志,2013,19(12):705-709.普瑞巴林基本信息[16]SilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-2298普瑞巴林独特的理化性质●具有氨基的酸类化合物与天然神经递质类似的人工合成物●兼聚水溶性、脂溶性分子●容易通过血脑屏障●无类似GABA的生物活性普瑞巴林S-(+)-3-异丁基GABAH3N+O(S)O[17]ArikkathJ,CampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307普瑞巴林结合位点细胞外细胞内脂质双分子层δα2γβ普瑞巴林——新型钙离子通道调节剂[18]DooleyDJ,etal.TrendsPharmacolSci.2007(28)2:75-82正常状态过度兴奋普瑞巴林®进行调节神经元状态演示图普瑞巴林®抑制中枢敏化调控电压门控钙离子通道调节过度兴奋神经元，减少神经递质释放神经元兴奋性增高作用机制：调控钙离子通道，抑制中枢敏化[19]MichaelTuchman,etal.CentralSensitizationandCaVα2δLigandsinChronicPainSyndromes:PathologicProcessesandPharmacologicEffect.TheJournalofPain,Vol11,No12(December),2010:pp1241-1249[20]DavidJ.Dooley,etal.Ca2+channelα2δligands:novelmodulatorsofneurotransmission.TrendsinPharmacologicalSciences.2006;(28)2:75-82[21]MARKSTILLMAN,etal.Clinicalapproachtopatientswithneuropathicpain.ClevelandClinicJournalOfMedicine.2006;73(8):726-739[22]MitsuoTanabe,etal.PainReliefbyGabapentinandPregabalinViaSupraspinalMechanismsAfterPeripheralNerveInjury.JournalofNeuroscienceResearch86.2008;3258-3264作用机制：“双通道途径”阻止中枢敏化中枢敏化边缘系统普瑞巴林在疼痛科的临床研究普瑞巴林治疗糖尿病周围神经痛的临床研究普瑞巴林缓解痛性糖尿病周围神经病变症状一项随机、对照试验[23]LesserH,etal.Neurology.2004;63(11):2104-101.普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛的临床研究普瑞巴林一天两次用于带状疱疹后神经痛患者对疼痛和相关睡眠障碍治疗的有效性和耐受性一项13周、随机试验[24]VanSeventerR,etal.CurrMedResOpin.2006;22(2):375-84.普瑞巴林治疗卒中后神经痛的临床研究脑卒中后中枢性疼痛患者（N=70）普瑞巴林组（N=35）：起始剂量75mg,pobid,效果不好且能耐受者加量至150mg,Pobid卡马西平组（N=35）：首次剂量0.1g,Pobid,逐渐加量,最大剂量1.0g/d一项随机、对照试验，探讨了普瑞巴林治疗脑卒中后中枢性疼痛的疗效及安全性[25]：评估指标：VAS评分、不良反应[25]卢晔芬,邱伟文,黄慧芬.普瑞巴林治疗脑卒中后中枢性疼痛的疗效观察[J].药物流行病学杂志,2013,22(6):298-299.普瑞巴林联合肋间神经阻滞治疗带状疱疹后神经痛60例带状疱疹后神经痛患者，随机分为两组[26]，[26]王慧娟,顿秋,耿庆娜.普瑞巴林联合肋间神经阻滞治疗带状疱疹后神经痛的临床研究[J].中国医学工程.2014,22(7):36-37.带状疱疹后遗神经痛患者（N=60）对照组（N=30）：肋间神经阻滞卡马西平组（N=30）：在神经阻滞基础上加用普瑞巴林胶囊，从第一天晚始口服75mg，第二天增加至75mg，2次/d，1周后增加至150mg，2次/d。连续观察4周注：对照组：肋间神经阻滞。使用药物为0.3％利多卡因5.0mL+曲安奈德20mg+维生素B121.0mg，共20mL，用量为每一肋间神经2~3mL，或每一节段2~3mL，每周行神经阻滞一次，两次为一疗程，共治疗两个疗程。评估指标：VAS评分、QS评分，临床疗效比较普瑞巴林主要临床研究总结疾病类型用法用量结果PHN可灵活剂量：150-600mg/日最早第2天可观察到疼痛，睡眠、生活质量改善；疗效持续，最长研究可达15个月DPN可灵活剂量：150-450mg/日1周内可观察到疼痛，睡眠、生活质量改善；疗效持续，最长研究可达15个月三叉神经痛75-600mg/日外周神经痛糖尿病周围神经痛疱疹后神经痛外伤后神经痛可灵活剂量：150-600mg/日中枢神经痛脊髓损伤后神经痛卒中后神经痛/丘脑痛纤维肌痛300mg/d，450mg/d下腰背痛可灵活剂量：150-600mg/日癌痛疾病类型用法用量结果化疗后疼痛75mgbid可有效改善疼痛偏头痛/头痛治疗与预防125~600mg/日可有效降低头痛/偏头痛强度或频率慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛150-600mg/日可有效改善疼痛癫痫部分发作150-600mg/日可有效改善癫痫部分发作GAD150-600mg/日治疗第1周即出现焦虑症状的缓解普瑞巴林主要临床研究总结普瑞巴林—治疗神经病理性疼痛的一线用药普瑞巴林为国际指南与国内专家共识推荐最多A级证据的治疗神经病理性疼痛的一线用药指南名称疾病普瑞巴林推荐级别2014加拿大CPS《药物治疗慢性神经病理性疼痛共识修订》[27]神经病理性疼痛（NP）一线用药2013年英国NICE《非专科机构成