临床科研设计基本原则和设计方案

1临床科研设计基本原则和设计方案2循证医学•是一个循证临床实践的过程•强调医生对病人的诊断和治疗应：–根据当前可得的最好临床证据–结合自己的临床技能和经验–尊重病人的选择和意愿–考虑患者临床特征和医疗环境•结果是：医生和病人形成诊治联盟，病人获得当前最好的治疗效果•循证医学逐渐被政府采纳、医生接受、公众喜欢GordonGuyatt教授3循证医学的实践：有证查证用证1.确定拟弄清的问题2.全面查找证据3.严格评价证据4.得出结论，应用证据5.后效评价，与时俱进Ⅰ●人群/病人●干预措施●比较●结局指标Ⅱ●检索策略●手工检索●电子检索Ⅲ●真实性●可靠性●适用性Ⅳ●肯定的最佳证据：推荐临床应用●无效或有害：建议停止/废弃临床应用●尚无证据：建议进一步研究Ⅴ●EvidenceIsNeverEnough●不断更新●终身教育4无证创证用证临床问题或卫生决策、管理问题严格遵循临床流行病学与循证医学原则，保证证据的科学性、重要性和适用性为政府提供证据：疗效、安全性、经济学特性及对社会、伦理和法律的影响供临床医生、卫生决策和管理者应用后效评价、止于至善5何为循证医学的证据？•医学相关研究–基础医学研究、流行病学研究–特别是以病人为研究对象的临床研究•诊断性试验的准确性和精确性•预后指标的预测能力•治疗、康复和预防措施的效果和安全性–疗效判断标准：终点指标–同时考虑成本-效果6临床研究的特点与复杂性•研究对象为病人：体质、年龄、疾病的临床特点、病情、病程、心理因素···•环境状况：社会经济条件、家庭关系、人际关系···•医疗条件：医疗水平、设备条件、记录情况···•源于多种专业部门和人员的多源性的临床资料：病史、体检、实验室、特殊检查结果OxfordCentreforEvidence-basedMedicineLevelsofEvidence(May2001)Level研究类型：治疗/预防,病因/不良反应1a1b1c同质随机对照试验（RCT）的系统评价（SR）单个RCT(置信区间窄）全或无病案系列2a2b2c同质队列研究的系统评价（SR）单个队列研究(包括低质量RCT，如随访80%)结果研究3a3b同质病例-对照研究的系统评价（SR）单个病例-对照研究4病例系列研究(包括低质量队列和病例对照研究）5基于经验未经严格论证的专家意见8来自中国循证医学中心随机对照试验数据库9中国随机对照试验的问题•随机方法的问题–不清楚随机对照试验中“随机”的含义•中西医结合治疗乳腺癌31例：62例均为女性，入院时随机抽样分为A、B两组–不懂随机•143例病人随机分为结核感染组与非结核感染组•100例小儿手术随机分成5岁和≥5岁两组–“随机”当“随意”或“随便”•患者愿意进哪一组就进哪一组•住院患者都入试验组，门诊患者入对照组10•未说明随机方法–国内随机对照试验绝大多数只笼统说“将病例随机分配入试验组和对照组”•随机方法错误–按入院顺序、单双日、奇偶数–采用交替分配方法11•随机分配方法的正确性–检索中国期刊全文数据库：1994-2005–检出“自称”随机对照试验：3137篇–电话采访：2235篇•207篇（6.8%）的作者能描述采用的随机方法且正确•医学院校发表的RCT的真实性高于3级和2次医院（RR=1.58，95%CI1.18–2.13；RR=14.42，95%CI9.40–22.10）•3级医院发表的RCT真实性高于2级医院（RR=9.32，95%CI5.83–14.89）•西医领域和中医领域RCT真实性比例相当RandomizedtrialspublishedinsomeChinesejournals:howmanyarerandomized?Trials2009,10:4612•分配方案隐藏•随机方法的成功实施–采用随机方法产生不可预测的随机分配方案–随机分配方案的隐藏(Allocationconcealment)•随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚•未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（30％－41％）–问题•不懂如何进行随机分配方案隐藏•将分配方案隐藏与盲法混淆13Heetc.Trials2011,12:122doi:10.1186/1745-6215-12-122QualityAssessmentofReportingofRandomization,AllocationConcealment,andBlindinginTraditionalChineseMedicineRCTs:AReviewof3159RCTsidentifiedfrom260SystematicReviews14•样本量：2004年发表的部分RCT–307篇RCT，仅9篇（2.9%）提及样本估算•伦理问题–33篇（10.8%）经过伦理委员会审查，54篇（17.6%）有知情同意–我国1995年至2005年十年间发表的临床试验中注明经过医学伦理审查者不足1%•临床试验注册–多数研究者不清楚，国内发表并未要求–仅大型研究、基金资助研究和拟向国外投稿的研究注册Zhangetc.Trials2008,9:22doi:10.1186/1745-6215-9-2215•对照选择不当–不是公认、安全、有效、法定的治疗方法–安慰剂使用不当：已知某疾病已有有效的治疗方法还采用安慰剂为对照–对照药的剂量不当：剂量过小或过大•缺乏严格的过程监督–随机对照试验是否按照事先设计方案进行实施？•缺乏严格的实时监管–不可避免修改、编造和造假数据–选择性报告结果16•统计分析–数据表述错误•非正态资料，采用正态分布资料的统计指标均数和标准差描述•错误地将构成比当作率使用–统计方法选择错误•误用参数检验(如t检验、方差分析)代替非参数检验(如秩和检验)，如偏态和方差不齐的资料•多个样本均数比较时错误地使用t检验•等级资料当做二分类资料分析•配对或配伍设计采用成组设计的统计分析方法•误用t检验分析重复测量设计资料17•退出、失访和违背方案者的处理–只统计按照方案完成试验的患者资料•夸大试验效应，低估不良事件的发生•破坏试验分组的随机性和由随机分配而建立的基线一致性•结果解释–临床意义和统计学意义•错误认为P值是治疗有效或无效的证据•错误认为P值大小与疗效差异大小相关–结果的表述误导医生•相对降低率18临床研究设计的基本原则19临床科研设计的原则•随机化（Randomization）•对照(Control)•盲法(Blind)20•随机化原则–临床科研的重要方法之一•目的–研究结果具有代表性–使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似(可比性)，同时避免研究者或受试者主观意愿的干扰（选择性偏倚）一、随机化原则21•随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性•随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰随机化原则的二种形式22合格的高血压患者研究需要的高血压患者1200例800例试验组对照组随机抽样随机分配23二、随机分配的方法•随机化前，明确随机化的独立单位–单个患者–小群体一对夫妇一个家庭、一个工作小组一个地区24•确定采用的随机分配方法–简单随机法•抛硬币法•掷骰子法•抽签随机法•计算机或计算器随机法•随机数字表法–区组随机法：保证组间例数相等–分层随机法：保证组间影响研究结果的因素的平衡25–随机数字表：随机数字表.doc•将18名合格研究对象随机分配到试验组A和对照组B，比较两种治疗措施疗效•将研究对象编号1-18，按就诊先后顺序•查阅随机数字表(P65第6行，17、18列)，假定奇数入A组，偶数入B组结果如下：•查表后，试验组7例，对照组11例，需调整编号123456789101112131415161718随机数字769661773494723363026706023868799057入组BBAABBBAABABBBBABA•简单随机法(Simplerandomization)26•用同行（或列）紧邻的下一数字，用要调整组的总例数去除，余数代表被调整的对象•查表，下一个数字为96，除11，余8，将B组第8例调入A组，此时，A=8例，B=10例•再查表，下一个数字为44，除10，余4，将B组第4例调入A组，此时两组病例数相等•问题：如何使用随机数字表将患者分入3组、4组等?编号123456789101112131415161718随机数字769661773494723363026706023868799057入组BBAABBBAABABBBBABAAA27•区组随机法(Blockrandomization)–适于患者分散就诊的研究–保证组间样本例数相等，增加可比性–方法•确定区组数：如每区组数为4，分二组A、B•确定组合情况：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA•每次随机从6种组合中抽取一种，如BABA•将合格研究对象依次入组28•分层随机法(Stratifiedrandomization)–在小样本的研究中，影响研究结果的因素可能在组间不平衡–根据研究对象的临床特点，或影响研究结果的重要因素如年龄、病情、有无并发症等先分层–再随机分配入组（区组随机）–增强组间重要因素的可比性–必需遵守最小化原则，即将分层的因素控制到最低限度：分层因素越多，造成分层后随机分组过度分散的不利局面29例：慢性心房纤颤患者分层随机示意图…慢性房颤复律后用抗心律失常药维持风湿性非风湿0.50.56月6月0.50.56月6月6月6月6月6月随机分配试验组对照组………………病因心胸比病程分层因素30随机化分配的成功实施•采用随机方法产生不可预测的随机分配方案–简单随机法–区组随机法–分层随机法•随机分配方案的隐藏(Allocationconcealment)31随机分配方案的隐藏•随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚•未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（30％－41％）32•完全的分配方案隐藏方法–中心随机或药房控制的随机–编号或编码的容器–按顺序编码、密封、不透光的信封–计算机现场随机•不完全的分配方案隐藏方法–交替分配受试对象–住院号、生日等末尾数字的奇数或偶数–未密封、透光的信封33随机分配方案隐藏与盲法研究对象合格研究对象研究结果对照组试验组随机随机分配方案隐藏盲法34二、对照(Control)•对照组：除干预措施外，其它条件与试验组一致的一组研究对象，目的是消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果效果特定治疗安慰剂霍桑效应自然病史治疗的整体效果是自然缓解、非特定反应及特定治疗效果的总和改善35对照的措施•观察(Observation)：空白对照–对照组实行观察，未加以任何对照药物–如果试验组与对照组接受相同观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应的影响–霍桑效应（Hawthomeeffect）：指受试对象成为研究中受注意的目标，因而改变行为的一种倾向，而这些改变与他们接受的干预措施无关36•安慰剂对照(Placebocontrol)：阴性对照药–安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在外形、颜色、味道、气味上难以区别–常用的安慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等–旨在确定治疗药物的特异疗效与不良反应–安慰剂对照常用于验证某一措施的效能37–什么情况下可考虑用安慰剂对照？•尚无有效治疗手段的疾病•病情较轻（是否采用药物治疗尚有争议），或研究周期短而不致使病情恶化，或采用安慰剂不会带来不良后果的疾病•病情较重者，应在维持常规治疗基础上加用治疗措施或安慰剂38•药物对照：阳性对照药–给予对照组某种治疗药物，如：疗效肯定的“老药”或传统的治疗方法或标准方法，验证两种药物的疗效差异