临床肿瘤学概论

南京医科大学第二附属医院第二临床学院肿瘤内科TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversityTheSecondClinicalMedicalSchoolofNanjingMedicalUniversity王科明Email:[e-mail]临床肿瘤学概论至精至诚至善至爱临床肿瘤学讲课内容•肿瘤学概论及药物临床试验•肺癌基础与临床、治疗新进展•肿瘤放射治疗•抗肿瘤药物分类、不良反应•肝癌基础与临床、分子靶向治疗•大肠癌基础与临床、基因指导下个体化治疗•乳腺癌综合治疗及最新进展•肿瘤急症及恶性浆膜腔积液•胃癌基础与临床•卵巢癌治疗规范及进展至精至诚至善至爱通过研究、教育、服务以达到预防肿瘤的发生、挽救生命、减少肿瘤发病率的学科。研究：人类肿瘤的病因、发病、肿瘤细胞的生物学特性、肿瘤与宿主的关系肿瘤：机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。定义至精至诚至善至爱治疗临床肿瘤学的主要内容诊断研究与发展基础至精至诚至善至爱预防一级：病因学预防二级：筛查及体检，三早提高生存率及生活质量、促进康复的临床措施基础——肿瘤的流行病学与预防至精至诚至善至爱基础——肿瘤的流行病学与预防•姑息治疗为延长晚期癌症病人的生存期和提高生活质量而采用的临床措施。包括对疼痛、情绪（心理）、饮食、营养、睡眠的医疗及护理。至精至诚至善至爱基础——肿瘤的病因学•环境因素：理化因素、生物因素（HPV)、药物、不良生活方式与习惯。•遗传因素：至精至诚至善至爱基础——肿瘤的发病机制抑癌基因(原)癌基因Treatment环境、遗传因素至精至诚至善至爱基础——肿瘤的发病机制•癌基因：具有潜在的转化细胞能力的基。•原癌基因：癌基因的非激活形式。其编码的蛋白质是人体正常所需。•抑癌基因：其产物能抑制细胞生长的基。•凋亡条节基因和DNA修复调节基因•病毒、激素、免疫至精至诚至善至爱基础——肿瘤的发病机制•端粒：染色体3‘末端的一段富含G的DNA的重复序列。功能：保护染色体末端；防止染色体复制时末端丢失。•端粒酶：由端粒酶RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，识别并结合于端粒末端，以自身为模板，逆转绿录合成端粒。细胞永生化。•肿瘤微环境miRNA至精至诚至善至爱基础——肿瘤的发病机制•肿瘤的侵袭、转移和耐药•多因素多阶段至精至诚至善至爱诊断•肿瘤病理学•临床诊断•影像学诊断•分子诊断至精至诚至善至爱诊断——分期•分期：根据原发肿瘤及播散程度来描述肿瘤的严重程度及受累范围。基本评估要素：部位、大小及数量、淋巴结、转移。tumornodemetastasisTNM分期至精至诚至善至爱诊断——疗效评价•ResponseevaluationcriteriainsolidtumousRECIST标准•完全缓解CR•部分缓解PR•疾病进展PD•疾病稳定SD｝有效至精至诚至善至爱治疗——方法•手术•放射治疗•化学治疗•介入治疗•生物治疗（免疫）•肿瘤热疗•基因治疗•靶向治疗•中医药治疗营养支持治疗心理治疗至精至诚至善至爱治疗——综合治疗•定义：根据病人的身心状况及肿瘤的分期和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最合适的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量。至精至诚至善至爱治疗——循证医学•Evidence-basedmedcine•谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据，同时结合临床医师的个人专业技能和多年的临床经验，考虑病人的经济承受能力和意愿，做出治疗决策。核心是:客观的临床科学研究数据至精至诚至善至爱研究与发展•研究目的：研究肿瘤发生、发展的规律，研发抗肿瘤药物及发明肿瘤治疗新物理方法•肿瘤研究的思路：科学性、创新性、可行性•5个原则：随机、对照、重复、均衡、客观至精至诚至善至爱研究方向•肿瘤干细胞•端粒酶•肿瘤免疫•肿瘤血管•肿瘤耐药•细胞凋亡•肿瘤转移•非编码RNA(miRNALncRNA)•四联体至精至诚至善至爱细胞凋亡途径死亡受体途径内质网途径死亡配体(TNF、FasL等)与受体结合TNFR、TNFR2、Fas等)死亡域吸引衔接蛋白(如FADD、TRADD)募集Caspase8、10的前体CytoC、Smac/Diablo等线粒体途径凋亡蛋白酶激活因子Apaf-1结合募集pro-Caspase9激活Caspase3、6、7等下游的效应Caspase，诱导细胞凋亡应激而调节细胞的死亡与线粒体途径相似与Bcl-2/Bax、Caspases关系密切▲下降至精至诚至善至爱思考题•临床肿瘤学的定义•癌基因，原癌基因，抑癌基因•肿瘤的分期及疗效评价•肿瘤综合治疗方法的概念•肿瘤研究的主要方向或内容至精至诚至善至爱肿瘤科简介•成立于93年，是南京医科大学“十一·五”重点学科、省级重点临床专科（建设单位）、江苏省“科教兴卫工程”创新团队，获得了国家药物临床试验专业资格。•06年以来发表SCI收录论文11篇、获得国家自然科学基金项目1项、省级项目2项、市厅级课题11项等，全科科研经费共计117.5万。参与编写教材3部、副主编专著1部。床位45张，医护人员29名，其中主任医师2名，副主任医师、副教授4名，主治医师3名；硕士生导师2名；博士4名、在读博士2名、硕士8名。•承担本校本科生、留学生、硕士生的教学工作，已招收和培养硕士生8名。至精至诚至善至爱药物临床试验质量管理规范与肿瘤药物临床试验至精至诚至善至爱药品注册－新药研究与审评的一般程序立项临床前研究省级审评国家审评临床研究省级审评国家审评新药证书或批准文号至精至诚至善至爱GCP药物临床试验质量管理规范2003年9月1日实施（GoodClinicalPractice,GCP)至精至诚至善至爱GCP的目的•第一条为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，制定本规范。•GCP核心：伦理，科学至精至诚至善至爱GCP-药物临床试验的基本必要前提•临床前研究：证明效益大于风险•政府批准：SFDA临床批件：批件号：2007L00394（不要与药品批号相混淆）•申办方：具有生产该药物的GMP条件•研究机构：机构和专业满足要求并经过国家认证至精至诚至善至爱GCP－受试者的权益•原则：所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。•主要措施：伦理委员会和知情同意至精至诚至善至爱GCP－伦理委员会•伦理委员会IndependentEthicsCommittee，IEC或者InstitutionalReviewBoard，IRB）•独立组织（是医疗机构的，也可以是医疗机构只外的）•向SFDA备案。至精至诚至善至爱GCP－伦理委员会•组成：从整体上要具备专业能力和经验，能够从科学性、医学角度和伦理方面去审查试验方案；医学专业人员、非医务专家、不同性别、法律专家、外单位人员，至少5人•工作任务：审查试验方案（包括知情同意书）以及试验过程中的任何修改，关注试验过程中的安全性（接受SAE的报告）至精至诚至善至爱GCP－伦理委员会审查内容：•研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求•试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性•受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当•受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施•对试验方案提出的修正意见是否可接受•定期审查临床试验进行中受试者的风险程度至精至诚至善至爱GCP－伦理委员会•审查方式：会议•表决方式：投票（参与者回避，不参与投票）•表决结果：同意；作必要的修正后同意；不同意；终止或暂停已批准的试验。•结果形式：书面的伦理批件（并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名）至精至诚至善至爱GCP－伦理委员会•工作程序：建立相关的工作制度和标准操作规程开会时间（需要时开？定期开？）会议资料（哪些资料？何时送达？）投票方式？同意和不同意票数相等时咋办？开会时法律人员不能来咋办？外单位委员没来咋办？至精至诚至善至爱GCP－伦理委员会须向伦理委员提交的资料：临床试验批件临床试验方案或方案的修改受试者知情同意书或知情同意书的修改病例报告表试验药物的药检报告临床研究者手册其他（如招募受试者的广告、向受试者提供的其他书面材料等）至精至诚至善至爱GCP－伦理委员会•其他问题：我国现行的GCP对伦理委员会的要求远远不够，如对委员的资质要求运行认证伦理审查费用对试验的动态监督（不是一审了事）对伦理会议记录的要求对受试者招募广告的审查……•我国制定了《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则》还没正式实施至精至诚至善至爱GCP－知情同意•知情同意：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明•知情同意书：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明至精至诚至善至爱GCP－知情同意•自愿的，可随时退出试验•保护受试者的隐私•试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别•必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料•如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿至精至诚至善至爱GCP－知情同意•其他事项：研究的相关单位：如申办方、研究方一式两份研究者电话号码什么时候进行知情同意什么是受试者的受益怎样才算有充足的时间考虑让受试者了解其他的替代疗法至精至诚至善至爱GCP－知情同意•其他要求：知情同意书修改了，报伦理审批，是否应告知正在参与试验的受试者儿童怎样进行知情同意精神病人怎样进行知情同意紧急情况怎样知情同意非强迫非引诱语言非技术，一般受试者可以明白至精至诚至善至爱GCP－知情同意•知情同意应考虑的法律要素：受试者自愿参加受试者信息保密对研究造成伤害的治疗及赔偿至精至诚至善至爱GCP－试验方案试验方案的制定程序：研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施至精至诚至善至爱GCP－试验方案•制定试验方案的原则：科学性伦理性可操作性高效性至精至诚至善至爱GCP－试验方案•试验方案的内容:23项（一）试验题目；体现药物体现适应症体现试验基本设计体现试验分期体现试验目的至精至诚至善至爱（二）试验目的，试验背景目的：探索性试验，确证性试验安全性（通用性比较强）有效性（不同药物要求不一样）药代动力学特征人体耐受性试验剂量探索GCP－试验方案至精至诚至善至爱GCP－试验方案（二）试验目的，试验背景试验背景：已有与人体试验相关的临床前和临床研究资料，包括临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能至精至诚至善至爱GCP－试验方案（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址至精至诚至善至爱GCP－试验方案（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平平行，交叉，析因设计，成组序贯设计对照：阳性对照安慰剂对照空白对照剂量对照）随机（中心随机，中心分层随机）开放，单盲，双盲至精至诚至善至爱GCP-试验方案（五）受试者的入选标准，