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药物基因组学ABC浙江大学医学院附属二院徐翔Email:XYTXU@126.COMTEL:0571-877846691药物基因组学之定义•历史–1950s，遗传药理学(Pharmcogenetics)–1980s，基因序列差异对药物效应的影响–1990s，人类基因组计划–1997年6月，Abbott和Geneset两大制药公司发起药物基因组计划–2005年1月，FDA批准罗氏公司的AmpliChip和TestTaqMan药物代谢基因分型试剂盒，用于检测CYP2C19和CYP2D62药物基因组学之定义•定义–Science*•以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，并由此为平台开发新药、指导合理用药，提高药物作用有效性、安全性和经济性的科学。–FDA《药物基因组学的命名》06.10.25•Pharmacogenomics（PGx）：研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学。*EvansWE,etal.Pharmacogenomics……;Science,1999,286:487-49134药物基因组学之定义•其他相关定义–基因组（Genome)•指生物体内全部DNA的集成，或基因彼此间的巧妙组合。–基因组生物标记物(Biomarker)•一种用于测定DNA或RNA特征以显示正常生理过程、病理过程以及（或）对治疗或其它干预反应的指示物；如CYP3A4、NAT2、P-gp、HLA等。5药物基因组学之定义•其他相关定义–单核苷酸多态性（SNP）•指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。在人群中，SNPs的差异大约为1%到0.1%。只要单基因变异的发生率＞1%，即称为遗传多态性。–等位基因（Alleles）•位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的、不同形态的基因。以该基因左上角加*表示。6药物基因组学之定义•药物基因组学之意义–为特殊人群用药的利弊分析提供更大的自信，实现“Fine-tuning”个体化治疗；–最大限度地发挥药物的有效性和安全性；–有助于捕捉那些罕见而又严重的不良反应–在药物代谢领域的运用→用于药物评价–提高新药开发的成功率。78•Ⅰ相代谢–CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等•Ⅱ相代谢–巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）、N-乙酰基转移酶（NAT）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）等药物基因组学之代谢9药物基因组学之代谢•Ⅰ相代谢的常见P450酶系–CYP2D6•常见底物：普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗帕酮等；氟哌啶醇、利培酮等；昂丹司琼等。•中国人群中，CYP2D6*10（C188T）等位基因突变频率高达51.6%[1]•普萘洛尔在不同个体中的血药浓度可相差20倍〔2〕⑴樊晓寒等.β受体阻滞剂……；中华心血管杂志,2006,34(10):947-950⑵BertilssonL,etal.Pronouned……；ClinPharmacolTher,1992,51(4):388-39710药物基因组学之代谢•Ⅰ相代谢的常见P450酶系–CYP2C19•常见底物：奥美拉唑、苯妥英、氯胍等。•中国人群中，CYP2C19*2（G681A）和CYP2C19*3（G636A）等位基因突变频率分别为30%和3.3%•基因多态性对奥美拉唑药动学和药效学有明显影响〔1〕⑴胡祥鹏等.CYP2C19基因多态性……；中国药理学通报,2005,21(10):1210-121311药物基因组学之代谢•Ⅰ相代谢的常见P450酶系–CYP3A4•常见底物：近50%的药物经CYP3A4代谢，如对乙酰氨基酚、卡马西平、硝苯地平、喹硫平、环孢素、地西泮、克林霉素、罗红霉素、酮康唑、辛伐他汀、尼莫地平、那格列奈等。•CYP3A4变异近20种。12药物基因组学之代谢•Ⅱ相代谢的常见酶–TPMT•常见底物：嘌呤类抗肿瘤药物，如巯嘌呤。•中国人群中，TPMT多态性等位基因是A719G，突变频率约为2.3%•TPMT缺陷的病人，使用常规剂量巯嘌呤，也会导致6-鸟嘌呤核苷酸（TGNs）积累，产生严重的骨髓移植和肝损伤〔1〕⑴KubotaT，etal.Frequencies……；BrJClinPharmacol,2001,51(5):475-47713药物基因组学之转运•生物膜：不仅指细胞膜，还包括肠道吸收屏障、血脑屏障等•常见转运体：MDR、MRP、OAT、OATP、OCT、PepT及P-GP等•编码这些蛋白的基因分别是ABC家族和SLC家族〔1〕⑴SakaedaT，etal.Pharmacogenetics……；CurrTopMedChem.2004,4(13):1385-139814药物基因组学之转运•P-糖蛋白（P-GP），又称MDR1–介导药物跨膜转运，耐药性重要机制–常见底物：环孢素、地高辛等–在中国人群中，该基因多态性位点C3435T突变频率为40%，G2677T/A突变频率为A15%和T52%〔1〕⑴LeschzinerGD,etal.ABCB1……；Pharmacogenomics.2007,7(3):154-17915药物基因组学之受体•β1受体–477氨基酸，G蛋白偶联受体家族–β1受体基因（ADRB1）存在2个SNP•A145G：49位Ser→Gly•G1165C：389位Gly→Arg–在中国人群中，G1165C突变频率70%–389Arg病人美托洛尔作用增强3倍〔1〕⑴JohnsonJA,etal.Beta1-……；ClinPharmacolTher.2003,74(1):44-5216药物基因组学之受体•D2受体–D2受体基因DRD2的多态性位点Ser311Cys的变异影响利培酮疗效〔1〕–DRD2启动子区AA/AG基因型携带者，利培酮起效快，-141C缺失型起效慢〔2〕⑴LaneHY,etal.Effectsof……；IntJNeuropsychopharmacol.2004,7(4):461-470⑵LenczT,etal.DRD2promoter……；AmJPsychiatry.2006,163(3):529-53117药物基因组学之不良反应•药物不良反应：–作用机制导致，如降糖药导致低血糖；–不能用作用机制解释，如药物引起的肝毒性。•基因相关的不良反应–药物代谢酶变异–药物转运体变异–人白细胞抗原（HLAs）变异影响药代动力学和药效动力学18药物基因组学之不良反应•HLA-B*1502与卡马西平–Stevens-Johnsonsyndrome(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)；–Chung*、Hung**和Man***等发现中国汉族人的HLA-B*1502等位基因的86kb区域与卡马西平的SJS/TEN存在强相关；–白种人中，HLA-B*1502与SJS/TEN不相关；–苯妥英、丙戊酸、奥卡西平引起的SJS与HLA-B*1502可能相关。*ChungWH,etal.Medicalgenetics……;Nature,2004,428:486**HungSI,etal.Geneticsusceptibility……;PharmacogeneticsandGenomics,2006,16(4):297-306***ManCB,etal.Associationbetween……;Epilepsia,2007,48(5):1015-101819药物基因组学之不良反应•HLA-B*5801与别嘌醇–剥脱性皮炎；–Lonjou*发现别嘌醇引起SJS/TEN的患者中，61%的亚裔和55%的欧洲患者携带HLA-B*5801等位基因。•HLA-B*5701与逆转录酶抑制剂–阿卡巴韦引起斑丘疹(MPE)和超敏反应综合征(HSS)；–Martin*发现HSS患者（白种人）中HLA-B*5701等位基因频率高达94.4%。*LonjouC,etal.AEuropeanstudy……;PharmacogenetGenomics,2008,18(2):99-107**MartinAM,etal.Predispositionto……;ProcNatlAcadSciUSA,2004,10(12):4180-418520药物基因组学之不良反应•SLCO1B1与他汀类药物–SLCO1B1是有机阴离子转运肽(OATP1B1)编码基因；–SEARCH*研究发现，辛伐他汀所致肌病的患者中约60%出现SLCO1B1变异；等位基因变异的纯合子和杂合子的患者应避免使用高剂量的辛伐他汀，可使肌病发生率降低60%。•CYP2C19和CYP2D6与苯妥英(PHT)–黄越等*发现PHT血药浓度在变异基因携带者中明显升高，且与变异等位基因的数量呈正比，弱代谢的血药浓度比强代谢高34%，易引起浓度相关的不良反应。*NakamuraY.Pharmacogenomics……;NEnglJMed,2008,359:856-858**黄越,等Cyp2C19和Cyp2D6基因型与苯妥英……;中华医学杂志,2004,91(6):1123-112821药物基因组学之不良反应•华法林–CYP2C9*2和CYP2C9*3•Joffe*等研究发现CYP2C9*2和CYP2C9*3基因携带者使用华法林时出血的发生率增加，普通野生型、杂合子、复合杂合子/纯合子基因携带者发生出血的比率分别为4.5%、7.9%和14.7%。–VKORC1•华法林敏感的患者为VKORC1基因型AA纯合子，对华法令耐受的患者为AG或GG型，AA型易出血**。*JoffeHV,etal.Warfarindosing……;ThrombHaemost,2004,91(6):1123-1128**RiederMJ,etal.EffectofVKORC1haplotypeson……;NEnglJMed,2005,352:228522药物基因组学之不良反应•多巴胺D3受体(DRD3)与抗精神病药物–迟发性运动障碍（TD）；–Basile等*发现白种人中，TD的发生与DRD3基因多态性显著相关，且Gly/Gly型患者的AIMS评分明显高于Gly/Ser型和Ser/Ser型。•谷胱甘肽S转移酶(GSTs)与奥沙利铂–GSTP1的105Val多态性与奥沙利铂的神经毒性间存在显著联系，纯合子GSPT1105Ile基因携带者应避免使用奥沙利铂**。*BasileV,etal.AssociationofMscI……;Neuropsychopharmacology,1999,21(1):17-27**StoehlmacherJ,etal.Associationbetween……;JNatlCancerInst,2002,94(12):936-94223药物基因组学之不良反应•二氢吡啶酶(DPD)与氟尿嘧啶(5-Fu)–85%的5-Fu经DPD代谢失活；–DPD的剪切位点突变IVS14+1G→A，DPD失活，导致5-Fu严重的毒性反应*。•TPMT与硫唑嘌呤–硫唑嘌呤的血液毒性与TPMT的活性和遗传多态性密切相关，TPMT活性低，骨髓抑制发生率高**；–TPMT*3A、*3C、*9、*11、*16、*17、*18均被证实能够导致TPMT活性降低，易引发骨髓抑制。*VanKuilenburgAB.Dihydropyrimidine……;EurJCancer,2004,40(7):939-950**WeinshiboumR,etal.Thiopurine……;DrugMetabDispos,2001,29(4):601-60524药物基因组学之药物•抗肿瘤药物–氟尿嘧啶•DPD：IVS14+1G→A（DPYD*2A）；•嘧啶核苷合成酶（TS）：在结肠癌患者中，与携带纯合子TSER*2/2或杂合子*2/3基因型的患者相比，携带*3/3纯合子的患者TSmRNA表达显著降低，对5-Fu灵敏度增加*。•亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）：晚期大肠癌患者接受含5-Fu的治疗，MTHFR