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免疫应答1免疫应答概述•免疫应答（immuneresponse，IR）是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。•在多数情况下对机体是保护性的生理反应，但在一定条件下也可以导致免疫病理损伤2特异性免疫应答免疫系统识别和清除抗原过程3功能生理性（有利）病理性（有害）免疫防御防御病原微生物侵害超敏反应/免疫缺陷免疫自稳清除损伤或衰老细胞自身免疫病免疫监视清除复制错误/突变细胞细胞癌变/持续感染4一、免疫应答的类型•固有免疫应答（非特异性免疫应答）机体在种系发生和漫长进化过程中逐渐形成的一类可以遗传的天然免疫功能，在识别和排除病原微生物的入侵过程中发挥固有免疫应答的作用，最先形成1）先天固有，稳定遗传；2）作用无特异性；3）即刻发挥免疫效应；4）维持时间短且无免疫记忆；•适应性免疫应答，又称获得性免疫应答5参与固有免疫的组分•组织屏障皮肤屏障、黏膜屏障、胎盘屏障和血-脑屏障•免疫细胞吞噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、NKT细胞、γδT细胞和B1细胞等•免疫分子补体、急性期蛋白、防御素、细胞因子、抗菌肽和溶菌酶等6可溶性天然免疫分子————————————————————————————————————————————————————天然免疫分子识别对象效应———————————————————————————————溶菌酶细菌胞壁的糖肽消化细菌胞壁甘露糖结合蛋白（MBP）富含甘露糖的糖致敏微生物；蛋白及脂多糖激活补体C反应蛋白（CRP）细菌表面多糖及致敏微生物；磷酯胆碱激活补体补体与细胞及微生物表杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共趋化炎症细胞等价结合LPS结合蛋白（LBP）LPS促进LPS与CD14结合可溶性CD14LPS促进细胞与LPS结合———————————————————————————————7天然免疫细胞肥大细胞哨兵细胞巨噬细胞常驻边防细胞中性粒细胞野战细胞NK细胞机动兵细胞树突细胞工程兵细胞8适应性免疫应答是抗原特异性免疫细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，并产生一系列免疫生物学效应的过程。其包括：•T细胞介导的细胞免疫应答•B细胞介导的体液免疫应答•免疫耐受9特异性免疫应答的主要特征•高度特异性•更有效地识别自我和非我抗原物质•有免疫记忆作用•可形成免疫耐受10二、适应性免疫应答的基本过程1.感应阶段是指APC摄取、加工、处理、提呈抗原；T/B细胞的抗原受体特异性识别抗原，此阶段又称抗原识别阶段2.增殖和分化阶段3.效应阶段是指免疫效应细胞和效应分子共同发挥作用，产生体液免疫和细胞免疫效应的阶段。其结果是清除非己抗原物质或诱导免疫耐受，从而维持机体正常生理状态，病理情况下也可能引发免疫相关性疾病111213第二节抗原提呈•APC或靶细胞胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解为一定大小的抗原肽片断，以适合与胞内MHC分子结合，此过程称为抗原加工（antigenprocessing）或抗原处理•抗原肽与MHC分子结合称抗原肽-MHC分子复合物，并表达在细胞表面，以供T细胞识别，此过程称为抗原提呈（antigenpresenting）14第二节抗原提呈•根据被提呈抗原的来源不同，可将其分为外源性抗原和内源性抗原；前者来源于细胞外的抗原，如被吞噬或吞饮的细胞、细菌、微生物蛋白分子或某些自身成分等。•后者是细胞内合成的抗原，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的蛋白以及胞内某些自身正常成分等。15第二节抗原提呈•外源性抗原可在局部或通过淋巴液和血液转运至淋巴组织，被该部位的抗原提呈细胞（APC）摄取、加工、处理，并以抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物的形式表达于APC表面，供特异性CD4+Th细胞识别，此为溶酶体途径或MHC-Ⅱ类途径•内源性抗原在胞内加工后形成的抗原肽则与MHC-Ⅰ类分子结合，以抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物的形式提呈给CD8+T细胞，此为胞质溶胶途径或MHC-Ⅰ类途径16一、胞质溶胶途径（MHC-Ⅰ类途径）17二、溶酶体途径（MHC-Ⅱ类途径）18第三节T细胞介导的细胞免疫应答•胸腺内发育成熟的初始T细胞进入血循环，穿越淋巴结的高内皮静脉到达外周淋巴器官，转归为初始T细胞，初始T细胞识别APC所提呈的特异性抗原而产生免疫应答。•T细胞介导的细胞免疫应答通常由TD抗原引起，在多种免疫细胞协同下完成。参与细胞免疫应答的细胞主要包括APC、具有免疫调节作用的细胞和效应T细胞等。19一、T细胞对抗原的识别•未接受抗原刺激的T细胞被称为初始T细胞（naiveTcell）。初始T细胞表面的TCR在特异性识别APC所提呈抗原肽时，须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，此即T细胞双识别。这种特性称为MHC限制性（MHCrestriction）•APC将抗原提呈给特异性T细胞，该过程涉及两种细胞表面多种分子间的相互作用，形成免疫突触（immunesynapse）2021一、T细胞对抗原的识别•T细胞TCR特异性识别抗原初始T细胞与APC随机接触，通过某些黏附分子相互作用发生短暂而可逆性的结合，TCR从APC表面大量抗原肽-MHC分子复合物中筛选特异性抗原肽。识别后传导第一活化信号•T细胞共受体参与T细胞的抗原识别T细胞表面CD4或CD8分子是TCR识别抗原的共受体。二者分别与APC表面MHCⅡ类或Ⅰ类分子结合，可提高TCR与特异性p-MHC的亲和力，从而明显增强T细胞对抗原刺激的敏感性。22二、T细胞活化、增殖和分化（一）T细胞活化T细胞接受抗原刺激后，需要双信号和细胞因子的作用才能够完全活化。23第二节T细胞活化的过程•T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。•T细胞活化的第一信号来自其受体TCR与抗原的特异性结合，即T细胞对抗原识别•T细胞活化的第二信号来自协同刺激分子，即APC上的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体的相互作用•两个信号的介导，涉及到一系列免疫分子24协同刺激•初始T细胞的完全活化需要两种活化信号的协同作用。•第一信号由TCR识别抗原产生，经CD3分子将信号传导到细胞内。由于接受抗原刺激的是抗原特异性T细胞克隆，第一信号的基本作用是使T细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免疫应答,具有严格的特异性。•第二信号（或称为协同刺激信号）则由抗原提呈细胞（APC）或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应协同刺激分子受体相互作用而产生25初始T细胞激活的第一信号和第二信号2627281.T细胞活化的第一信号APC将抗原肽-MHC分子复合物递呈给T细胞，TCR特异性识别于MHC分子凹槽中的抗原肽，引起TCR交联并启动抗原识别信号，即第一信号，导致CD3和共受体（CD4或CD8）分子的胞浆段尾部相聚，激活与胞浆段尾部相联的酪氨酸激素，促使含酪氨酸的蛋白磷酸化，启动激酶活化的级联反应，最终通过激活转录因子二导致编码细胞因子及其受体的基因转录和产物合成292.T细胞激活的第二信号•APC和T细胞表面黏附分子对（如B7/CD28、LFA-1/ICAM-1或ICAM-2、CD2/LFA-3等）结合，可向T细胞提供第二激活信号，即共刺激信号，从而是T细胞完全活化。B7/CD28是重要的共刺激分子，其主要作用是促进IL-2合成受阻，则抗原刺激不能激活特异性T细胞，导致T细胞失能（anergy）。激活的专职APC高表达共刺激分子，而正常组织及精制的APC则不表达或仅表达共刺激分子。由于缺乏共刺激信号使自身反应性T细胞处于无能状态，从而有利于维持自身耐受。•CTLA4与CD28具有高度同源性，但该分子与B7的亲和力比CD28高约20倍。CD28/B7参与T细胞的激活，但在T细胞激活至峰值后CTLA4表达则增加，后者与B7结合可启动抑制性信号，从而有效制约特异性T细胞克隆的过度增殖。303.细胞因子参与T细胞活化•除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于细胞因子参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-2、IL-12等多种细胞因子，它们在T细胞激活中发挥重要作用31（二）T细胞增殖和分化•激活的T细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂而大量增殖，并分化为效应T细胞，然后离开淋巴细胞随血循环到达感染部位。多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要者为IL-2。•静止T细胞仅表达低亲和力IL-2R（βγ）；激活的T细胞可高表达IL-2R（αβγ）并分泌IL-2。通过自分泌及旁分泌作用，IL-2与T细胞表面IL-2R集合，介导T细胞增殖和分化。此外，IL-4、IL-12、IL-15等细胞因子也在T细胞增殖和分化中发挥重要作用321.CD4+T细胞的增殖分化•局部微环境中存在的细胞因子种类是调控Th0细胞分化的关键因素，例如IL-12可促进Th0细胞分化为Th1细胞；IL-4可促进Th0细胞分化为Th2细胞，Th0细胞的分化方向是决定机体免疫应答类型的重要因素：Th1细胞主要介导细胞免疫应答，Th2细胞主要介导体液免疫应答332.CD8+T细胞的增殖分化初始CD8+T细胞的激活主要有两种方式：•Th细胞非依赖性：如病毒感染的DC，由于其高表达共刺激分子，可直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞，而无需Th细胞辅助•Th细胞依赖性：CD8+T细胞作用的靶细胞一般仅低于表达或不表达共刺激分子，不能刺激初始CD8+T细胞，而需要APC及CD4+T细胞的辅助342、CD8+T细胞的增殖分化352.CD8+T细胞的增殖分化•机体对特定抗原长生初次免疫应答后，部分活化的T细胞可转变为记忆T细胞（Tm），参与再次免疫应答。当抗原再次进入机体，少量抗原即可刺激Tm，并迅速产生强烈、持久的应答。36三、T细胞应答的效应及其机制•初始T细胞接受抗原刺激后增殖、分化为效应T细胞，其细胞表面高表达FasL，可介导靶细胞凋亡；效应T细胞可分泌多种活性分子，如细胞毒素（穿孔素、颗粒酶等）、各种蛋白酶、细胞因子等发挥不同的生物学效应•不同类型效应T细胞作用与不同靶细胞，其生物学效应及机制各异。•主要介绍CD8+T细胞和CD4+Th1细胞介导的细胞免疫效应37（一）CTL介导的细胞毒效应•CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。CTL多为CD8+T细胞，可识别MHC-Ⅰ类分子递呈的抗原；约10%的CTL为CD4+T细胞，可识别MHC-Ⅱ类分子递呈的抗原。CTL可高效、连续特异性地杀伤靶细胞，而不损害正常组织。38（一）致死性攻击•穿孔素/颗粒酶途径•Fas/FasL途径391.效-靶细胞结合•效应CTL高表达黏附分子（如LFA-1、CD2等），可有效结合表达相应配体（ICAM、LFA-3等）的靶细胞。一旦TCR遭遇特异性抗原，TCR的激活信号可增强效-靶细胞表面黏附分子对的亲和力，并在细胞接触部位形成紧密、狭小的空间，使CTL分泌的非特异性效应分子集中于此，从而选择性杀伤所接触的靶细胞，但不影响临近正常细胞。402.致死性攻击CTL主要通过两条途径杀伤靶细胞•穿孔素/颗粒酶途径：•TNF与FasL途径：414243（二）Th1细胞介导的细胞免疫效应•某些胞内寄生的病原体（如分枝杆菌属的结核杆菌和麻风杆菌）可在巨噬细胞的吞噬小体内生长，并逃避特异性抗体和CTL攻击。针对此类胞内寄生病原体，Th1细胞可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而攻击之。441.Th1细胞对巨噬细胞的作用•Th1细胞可产生多种细胞因子，通过多途径作用与巨噬细胞（1）激活巨噬细胞（2）诱生并募集巨噬细胞452.Th1细胞对T细胞的作用•Th1细胞产生IL-2等细胞因子，可促进Th1细胞、CTL等增殖，从而放大免疫效应463.Th1细胞对中性粒细胞的作用•Th1细胞产生淋巴毒素和THF-α，可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体的作用4748第四节B细胞介导的体液免疫应答•成熟的B细胞离开骨髓进入外周循环，这些细胞若未遭遇相应抗原，即在数周内死亡；•若遭遇特异性抗原，则活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体而发挥清除病原体的作用。在B细胞应答，由浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）是主要