溃疡性结肠炎的合理用药

LOGO溃疡性结肠炎的合理用药疾病概述溃疡性结肠炎的治疗案例分析小结溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)是结肠粘膜层和粘膜下层连续性炎症,疾病通常先累及直肠,逐渐向全结肠蔓延。炎症性肠病(IBD)克罗恩病(Crohn’sdisease,CD)可累及全消化道,为非连续性全层炎症,最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周。一组特发性的慢性肠道炎症,以慢性、反复复发为其特征。实用内科学第13版人民卫生出版社;炎症性肠病——世界胃肠组织全球指南(2009)全球发病率北美欧洲南非亚洲发病率(/10万人▪年)2.2-14.31.5-20.35.0(白人)0.6(黑人)0.02-2.27炎症性肠病的流行病学研究长征医院消化内科谢渭芬中国目前无大规模的IBD流行病学报道；但随着生活水平的提高，人们饮食习惯的变化，亚洲特别是中国IBD患病人数逐年上升为什么要重视溃疡性结肠炎？发病高峰在20-40岁可能的病因包括：—基因异常(家族聚集性,种族差异);—慢性感染;—环境因素(细菌,病毒,食物抗原);—自身免疫异常10-15%患者并发其他症状易出现药物抵抗长期用药，病情反复肠癌风险显著增加病因不明青壮年为主并发症多治疗敏感性差异大经济,精神负担重生活质量下降DBCA确定疾病程度分级把握患者个体化情况区别对待活动期与缓解期有效安全成本效益高合理选择药物溃疡性结肠炎的治疗世界胃肠组织全球指南:炎症性肠病(2009)世界胃肠组织全球指南:炎症性肠病(2009)LangholtzEetal.ScandJGastroenterol1991;26:1247;JewellDP.etal.6thEd.Philadelphia:WBSaunders;1987:1708左半结肠型、全结肠型、直肠结肠型……轻、中、重度……急性关节症(10-15%)、结节性红斑(10-15%)、虹膜炎/葡萄膜炎(5-15%)、原发性硬化性胆管炎(2-7%)…慢性血便,贫血,腹痛,体重下降……磺胺过敏,激素依赖,激素抵抗,免疫抑制剂不耐受……UC复发很常见,诱导缓解后＞70%的活动期患者于1年内复发世界胃肠组织全球指南:炎症性肠病(2009)溃疡性结肠炎的治疗治疗BECDA5-氨基水杨酸类糖皮质激素免疫抑制剂其他生物制剂5-氨基水杨酸类(5-ASA)治疗UC的一线药物:•轻-中度UC的诱导缓解(活动期)治疗•所有病人的维持缓解(缓解期)治疗种类:•柳氮磺吡啶,美沙拉嗪,奥沙拉嗪,巴柳氮口服剂型,直肠栓剂5-ASASP肠道微生物肠道碱性环境柳氮磺吡啶(SASP)抑制前列腺素，白介素等炎症因子阻碍叶酸合成，导致叶酸缺乏口服5-ASA的疗效评价口服5-ASAvs.安慰剂——临床症状诱导缓解率5-ASA(n=498)安慰剂(n=243)诱导缓解人数100200300400OR=0.53[0.36,0.79]5-ASA组：n=622安慰剂：n=2705-ASA安慰剂口服5-ASAvs.安慰剂——临床症状/内镜下炎症维持缓解率5-ASA(n=268)安慰剂(n=121)100200OR=0.67[0.47,0.95]5-ASA组：n=467安慰剂：n=1805-ASA安慰剂300400维持缓解人数5-ASAvs.柳氮磺吡啶——临床症状诱导缓解失败率5-ASAvs.柳氮磺吡啶——不良反应发生率CompanyLogo5-ASA在诱导完全缓解、临床缓解和好转上明显优于安慰剂；5-ASA疗效上有优于柳氮磺吡啶的趋势，但在统计学上无显著性差异，而安全性显著优于柳氮磺吡啶(柳氮磺吡啶裂解产生的磺胺可引起下述不良反应:过敏,叶酸缺乏,骨髓抑制,男性不育等)；考虑治疗相关成本和临床治疗受益，目前不推荐5-ASA完全替代柳氮磺吡啶治疗。直肠给予5-ASAvs.糖皮质激素——症状改善直肠5-ASAvs.口服5-ASA——症状改善直肠5-ASA在诱导缓解上明显优于直肠激素灌肠；直肠5-ASA与口服5-ASA在促进症状改善上无显著差异。5-ASA类药物商品名释放部位作用部位常用量柳氮磺吡啶肠溶片—结肠裂解结肠1g/d增至2-4.8g/d柳氮磺吡啶栓—直肠,乙状结肠直肠，乙状结肠0.5-1g/tid美沙拉嗪肠溶片莎尔福,惠迪(丙烯酸树脂S)pH＞7裂解回肠,结肠0.5-1g/tid-qid美沙拉嗪缓释颗粒艾迪莎小肠,结肠,直肠(持续缓慢释放)pH依赖型回肠,结肠0.5-1g/tid-qid美沙拉嗪微粒胶囊颇得斯安(包在胶囊内的小球体)缓慢释放持续分散在小肠和大肠空肠,回肠,结肠0.5-1g/tid-qid巴柳氮colazal5-ASA前体在结肠裂解结肠2.25g/tid奥沙拉嗪结肠裂解结肠0.5-1g/tid-qid5-ASA类药物口服5-ASA(美沙拉嗪)与柳氮磺吡啶疗效上无显著性差异，但基于柳氮磺吡啶裂解出的磺胺成分所引起的不良反应，在经济情况允许的条件下，可优先考虑美沙拉嗪作为轻-中度UC患者的治疗首选；若病变部位在远端结肠或直肠，可联合局部5-ASA灌肠治疗，促进局部病变的改善；针对柳氮磺吡啶的不良反应，应在给药同时加服叶酸片,并饭后服用，注意多饮水糖皮质激素通常显著抑制炎症和快速缓解症状在UC急性发作期且对足够剂量的5-ASA无反应时有使用指征,缓解期无作用副作用(长期)限制了使用给药途径取决于疾病的部位和严重程度:经静脉(氢化可的松,甲强龙)；口服(强的松,强的松龙,布地奈德,地塞米松);经直肠(灌肠剂,栓剂等)世界胃肠组织全球指南:炎症性肠病(2009)糖皮质激素抗炎机制研究名称类型纳入样本量结论Marshall.J.K.1997Meta分析33RCTs5-ASA灌肠在治疗远端UC上优于糖皮质激素CampieriM.2003RCT177例口服二丙酸倍氯米松治疗广泛和左半活动性UC安全有效GionchettiP.2005RCT217例二丙酸倍氯米松灌肠治疗远端活动UC安全有效HammondA.2004RCT38例布地奈德灌肠和倍他米松灌肠在治疗活动性远端UC同样有效且不良反应率可能更低VerniaP.2003RCT51例5-ASA联合丁氯倍他松灌肠治疗顽固性远端UC明显优于单用5-ASA糖皮质激素治疗中-重度活动期UC具有一定优势糖皮质激素被证明对IBD有益。这些药物只能短期用于诱导缓解。与西方国家一样，在亚洲，糖皮质激素可以用于同样的临床病因和IBD患者，注意事项亦相同。在有结核或其他感染性疾病的地区，激素的应用需要特别谨慎。对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见(2007)糖皮质激素不良反应库兴综合症骨质疏松诱发加重感染高血压,高血糖皮肤变薄精神症状免疫抑制对UC患者影响肠壁穿孔风险↑继发骨折,推荐补充钙剂,VitD创伤不易愈合,肠粘膜不易修复增加抑郁或情绪不稳定糖皮质激素中,重度活动性UC患者建议选用糖皮质激素(氢化可的松300mg/d/ivgtt.或甲强龙40mg/d/ivgtt.);静脉控制症状后改为口服强的松30-40mg/d1-2周左右开始减量,每周减5mg减至20mg以下每周减2.5mg直至停药;糖皮质激素可能掩盖重度UC患者肠穿孔,腹膜炎的症状，因此应密切监测患者临床指标的变化;另外，为预防糖皮质激素所致不良反应，可同时加用预防骨质疏松药及抑酸剂，并密切监测患者血压血糖指标.StangeEFJCohn′sandcolitis2008;2:1-23激素依赖与激素抵抗用泼尼松龙减至10mg/d3个月不能再减量或停药3个月复发用泼尼松龙0.75mg/kg/d治疗持续4周无效激素依赖(Steroiddependent)激素抵抗(Steroidresistance)激素依赖与激素抵抗——下一步治疗策略？免疫抑制剂生物制剂手术免疫抑制剂—推荐6-巯基嘌呤,硫唑嘌呤,环孢素A用于激素治疗失败的重症UC患者。硫唑嘌呤(AZA)与6-巯基嘌呤(6-MP)AZA在体内生成6-MP,后者干扰嘌呤代谢的所有环节，产生细胞毒作用;在免疫反应的后期可阻止淋巴细胞释放巨噬细胞制动因子而抑制局部组织的炎症反应，故也具有抗炎活性在UC主要用于部分顽固病例和维持缓解起效较慢，通常在治疗后2-3个月开始起效，因此如需作为维持缓解治疗，应尽早开始给药推荐剂量为2-4mg/kg/d毒性小，治疗指数高(不需监测血药浓度，但仍应密切监测肝肾功，血常规等）CompanyLogo对于使用5-ASA类或激素治疗失败的UC患者，AZA可能是一种有效维持缓解的药物；127例患者接受AZA治疗其中11例不良反应，3例发生急性胰腺炎,5例发生明显的骨髓抑制环孢素A(CsA)有限的证据证明CsA治疗重度UC优于传统治疗，特别是快速控制活动期UC急性症状；长期疗效不确切，且CsA相关肾损害长期使用更显著；环孢素A(CsA)常用剂量：5-10mg/kg/d(血药浓度监测为主)不良反应：呈剂量依赖性,剂量降低后减退很常见(≥1/10)——高脂血症,震颤头痛,高血压,肾功能障碍……常见(≥1/100)——厌食,高尿酸血,高钾血症,低血镁,感觉异常,恶心呕吐腹痛腹泻,牙龈增生,肝功能障碍,多毛症,肌肉抽筋,肌痛……相互作用:环孢素为CYP3A4及多药转运P-糖蛋白的抑制剂生物制剂英夫利昔单抗(Infliximab,IFX),阿达木单抗(adalimumab),赛妥珠单抗(certolizumab)被美国FDA批准用于治疗对标准药物无足够反应的中重度CD,而IFX推荐用于激素难治性中重度UC。CompanyLogo对于难治性中重度UC患者，IFX在诱导临床症状，内镜下炎症缓解，提高临床应答，促进粘膜修复以及减少短期内行结肠切除术上优于使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂；研究显示未出现严重不良反应，但仍应注意其潜在的过敏反应和诱发加重感染。英夫利昔单抗(IFX)静脉滴注:(1)初始剂量：一次5mg/kg，第2周和第6周再分别给药1次。(2)维持剂量：一次5mg/kg，每隔8周1次。疗效不佳者，可将每次剂量增加到10mg/kg。注意事项:世界胃肠组织全球指南:炎症性肠病(2009)案例分析一患者女，58岁，因”大便带血3年，加重伴腹痛2年，复发7+月”入院。现病史：患者入院3年前,无明显诱因大便表面带血,鲜红色,约10ml,大便次数无明显变化,无腹痛腹泻,无发热.反复用中药西药治疗,具体不详,无缓解.2年前,大便带血增多,与粪便混合,便秘带白色粘液分泌物.大便次数增多,每天4-5次,排便前,排便时伴下腹痛.于我院行肠镜检查结果示:“溃疡”,予药物长期治疗,具体不详,经治疗后未再解血便及粘液便.一直服药治疗至6月前,自行停药8天,后再次出现血便,带粘液,大便次数增加至每天2-3次,继续服原有药物无缓解.5月前再次于当地行肠镜检查,结果不详,自诉为“糜烂”,治疗不详,仍未缓解,血便逐渐加重至今,每天4-5次.1+月前于我院门诊行肠镜示：距肛15cm以下粘膜血管纹理消失，带囊消失，粘膜结节样改变，可见纵行溃疡形成，表面附着白色粘稠分泌物，距肛5cm可见可疑瘘口形成，其内可见气泡冒出。内镜诊断直肠结节样改变伴溃疡形成。入院诊断：溃疡性结肠炎(慢性复发型,中度活动期)Q1：不同程度UC患者如何选用合理药物？直肠或口服5-ASA口服或静脉GCS直肠GCs直肠或口服5-ASA直肠GCS直肠或口服5-ASA直肠GCS难治性UC重度UC中度UC轻度UC口服或静脉GCS+AZA或6-MP或IFX或CsA维持缓解期UC——口服或直肠5-ASA/口服AZA或6-MP初始治疗方案柳氮磺吡啶肠溶片1gbidpo.氢化可的松注射液50mg+NS50mlbid保留灌肠叶酸片5mgtidpo.Q2：确立给药方案后如何进行疗效评估？D2D4血便/天26脉搏(＜90)98↑104↑体温37.5↑37.1血红蛋白(120-160)76↓74↓血沉(＜20)31.0↑-C