第2章药物效应动力学

第2章药物效应动力学Chapter2PharmacodynamicsYangbin,2011.09.06第一节药理作用与效应药物的效应(effect)是指药物引起机体生理、生化功能或形态的变化，而药理作用(action)是指药物导致效应的初始反应。靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化●药理效应的基本类型机体原有功能的改变减弱抑制(inhibition)兴奋(excitation)增强●药理效应选择性药理效应选择性(selectivity)是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。第二节治疗作用与不良反应（药物作用的两重性）药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用“是药三分毒”●治疗作用(therapeuticeffect)是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。分：对因治疗和对症治疗●药物的不良反应(adversedrugreaction，ADR)是指那些不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应。不良反应主要表现有：1.副作用(sideeffect)是指药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。特性：不可避免，但可预测和减轻不良反应主要表现2.毒性反应(toxicreaction)是用药量过大、用药时间过长或高敏性而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒浓度引起的严重不良反应。可有：急性毒性慢性毒性特殊毒性不良反应主要表现3.后遗效应(aftereffect)是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残存的药理效应。4.停药反应(withdrawalreaction)是指长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧，又称反跳现象(reboundreaction)不良反应主要表现5.变态反应(allergicreaction)是药物引起的免疫反应，各种类型的免疫反应均可发生，但反应性质与药物固有的效应与剂量均无关。6.特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同。7.致畸、致突变、致癌第三节量效关系●量效关系(doseeffectrelationship)以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线(doseeffectcurve)如下直方双曲线图对称的S型曲线图%maximalresponses100500C100500logC%maximalresponsesEC50EC50%maximalresponses100500C100500logC%maximalresponsesEC50EC50●量反应和质反应药理效应根据资料类型分为量反应和质反应。量反应(gradedresponse)的药理效应大小用计量资料来衡量。各种连续增减的量变指标：血压的升降、平滑肌舒缩张力改变等。质反应(all-or-noneresponse,quantalresponse)只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药理效应。量反应量效曲线的分析阈浓度(阈剂量,最小有效浓度)是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。effect(%ofmaximalresponses)100500lgCEC50阈浓度最大效应效能和效价效能(efficacy)或称最大效应，为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点)。效价强度(potency)反应药物效应与药量的关系。效能和效价强度二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。Fig.2-2ComparisonoftheefficacyandpotencyofthedifferentdiureticsuricNa+excretion(mmol/L/day)0.1dose(mg)0.333010300100o1000150100200cyclopenthiazidechlorthiazideFurosemidehydrochlorothiazide0.10.313010300100o50uricNa+excretion(mmol/L/day)0.1dose(mg)0.333010300100o1000150100200cyclopenthiazidechlorthiazideFurosemidehydrochlorothiazide0.10.313010300100o50lgＣACBD100500responses试比较上图ABCD四种药物的效能和效价强度质反应半数有效量(ED50)半数致死量（LD50)：反映药物的急性毒性大小。Fig.2-3Thefrequencycurveandcumulativefrequencycurveofadrugactioninaquantal-effectexperimentnumberrespondingconcentration(mg/L)100500cumulativefrequencydistributionfrequencydistribution201085numberrespondingconcentration(mg/L)100500cumulativefrequencydistributionfrequencydistribution201085治疗指数安全范围治疗指数(therapeuticindex,TI)：LD50∕ED50，用以表示药物的安全性。安全范围(marginofsafety)：LD5∕ED95的值或LD5～ED95之间的距离，表示药物的安全性。第四节构效关系是指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。第五节药物作用机制1.理化反应。2.参与或干扰细胞代谢。3.影响生理物质转运。4.对酶的影响。5.作用于细胞膜的离子通道。6.影响核酸代谢。7.非特异性作用。8.基因治疗与基因工程药物。9.作用于受体（药物作用的主要靶点）。第六节药物与受体一、受体研究的实验、假说与发展药物＋受体药物－受体复合物效应(subunit)二、受体的性质和特性受体是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。受体可由一个或数个亚单位(subunit)组成，形成分子上的特殊立体构型，称为结合位点或受点(receptorsite)。5subunits:2α+β++δreceptorsite受体与配体结合的特性高度特异性(specificity)高敏感性（highsenstivity）竞争性(competitive)饱和性(saturability)可逆性(reversibility)多样性三、药物与受体相互作用的学说(一)占领学说(occupationtheory)(二)速率学说(ratetheory)(三)二态模型和三态模型学说(two-orthree-statemodeltheory)(四)G蛋白偶联受体的复合模型四、受体与药物反应动力学在公式中代号为：A：药物,R：受体，AR：药物受体复合物，E：效应，KD是解离常数,RT为受体总量。最后式子是受体与药物反应动力学的基本公式，称为Langmuir公式。解离常数KD是引起50%最大效应时所需的药物剂量（或浓度），此时[AR]=50%[RT]即50%受体被占领。KD与药物和受体之间的亲和力成反比，KD越小药物与受体的亲和力越大。pD2：药物-受体复合物解离常数KD的负对数(–lgKD)pD2值与药物和受体之间的亲和力成正比。Fig.3-5:Fig.3-5Comparisonofdrugs’affinityandintrinsicactivityindose-responsecurves.Forfig.(A):drugs’affinity:XYZ,andintrinsicactivity：X=Y=Z.Forfig.(B):drugs’affinity:A=B=C,andintrinsicactivity：ABC.100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)100500100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500100500-LogC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)五、作用于受体的药物分类(一)激动药(agonist)(二)拮抗药(antagonist)激动药(agonist)根据内在活性(α值1～0)将药物分为：完全激动药(fullagonist)部分激动药(partialagonist)拮抗药(antagonist)可分为：竞争性拮抗药(competitiveantagonists)非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonists)Fig.3-6:Fig.2-6Dose-responsecurvesforagonistinthepresenceofincreasingconcentrationsofcompetitive(A)andnoncompetitive(B)antagonists.Furthermore,inthecasesof(C)and(D),theantagonistsdisplaydifferentintrinsicactivities.%maximalresponses100logCADCB%maximalresponses%maximalresponses%maximalresponseslogClogClogC50100501001005050%maximalresponses100logCADCB%maximalresponses%maximalresponses%maximalresponseslogClogClogC50100501001005050