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民生健康创新药品生产质量管理规范版本号：2013CN2013/9/28药品质量•四性：安全、有效、均一、稳定“治病”还是“致病”质量的设计—实现过程—质量判定—临床使用2013/9/28药品的质量缺陷：•第一类是设计质量缺陷。–在研发、临床试验中没被发现“反应停事件”。–设计工艺转化为生产工艺困难。•第二类是生产质量缺陷。–原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。•第三类是用药质量风险–使用过程中误用、错用、滥用等–或使用方法不正确。2013/9/28现代药品生产的特点•原料、辅料品种多，消耗大；•采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；•药品生产系统的复杂性、综合性；•产品质量要求严格；•生产管理法制化。2013/9/28污染是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合物在一起使该物质变得不纯净或不适用时，即受污染。简单的说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染。混淆是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药。差错主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是：——人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起——工作责任心不强——工作能力不够——培训不到位案例：用错标签!2013/9/28案例描述•2000年5月26日8:30包装生产准备中心按照XXX混悬液批包装记录将该批所需要的包装材料送往N09包装生产线，生产线IPC人员依据批包装记录对来料进行了检查，并将来料编码填写在批包装记录上，确认合格后投入生产。生产开始时，经QA首检合格，正式开始生产。•首捡合格后，该生产线采用四班三运传方式连续生产。•经过五个班次近35个小时的生产后，在5月27日晚19：20，QA人员在进行生产线巡检时发现，该生产线所用标签（编码:020416）与批记录上规定的标签（020525）不符，此时已生产了15280瓶成品。2013/9/28印字包装材料管理流程：包装材料印制通知书计划给定编码建立BOM编码输入ERP系统建立批记录依据批记录发料使用前检查QA首检投入生产2013/9/28原因分析•该批产品系首次采用安全防窃包装设计，产品所使用包装材料如：玻璃瓶、量杯、瓶盖、标签、说明书、纸盒和纸箱等包装材料均发生变化。但是，生产线人员（包括QA首检人员）均不清楚哪些包装材料发生了变化。•包装材料在使用前有三个工序要求按照编码对实物进行核对、检查，但这三个工序的执行人员均未按程序要求进行操作。导致标签发放错误。–包装生产准备中心–包装生产线的过程控制人员–QA首捡人员2013/9/28纠正及预防措施•当生产工艺、物料发生变化时，应及时将变化信息通知相关执行人员。以防止因为变化而产生的各种可能的差错。如：可在批记录上将相关变化信息进行标识。•加强人员培训，尤其是在生产工艺或物料发生变化时，应让相关执行人员充分理解新的变化及新的要求。•对旧版本材料状态及时进行控制，防止发料时出现误操作2013/9/28检验并不能保证完全保证产品质量！•试验目的：不合格的可能性(%)•试验批量：60,000支•试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果2013/9/28什么是GMP？•药品生产质量管理规范•GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。•是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。GMP起源及发展GMP起源及发展•1935年发观磺酰胺(SN)抑菌特性。•1937年在美国田纳西州有位药剂师配制了磺胺醑剂，结果引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡。究其原因系甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致。•美国为此于1938年修改了《联邦食品药品化妆品法》（FederalFood，Drug，CosmeticAct)。GMP起源及发展•20世纪最大的药物灾难——“反应停”事件：–20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide(又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮)–该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例(其中西欧就有6000～8000例，日本约有1000例)。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形(phocornelia)。GMP起源及发展•造成这场药物灾难的原因，一是“反应停”未经过严格的临床前药理实验，二是生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关反应停毒性反应的100多例报告，但都被他们隐瞒下来。GMP起源及发展•美国吸取了1938年磺胺醑剂事件的教训，没有批准进口“反应停”。当时的FDA官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口。从而避免了此次灾难。•这一事件促使美国在1962年再次对《联邦食品药品化妆品法》进行了修订•1962年的修正案明显加强药品法的作用,具体有以下三个方面：(1)要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的(2)要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。(3)要求制药企业实施药品生产和质量管理规范。GMP起源及发展•按照修正案的要求，美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP。•1967年世界卫生组织(theWorldHealthOrganization,WHO)在出版的《国际药典》(1967年版)的附录中进行了收载。•1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制”•1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP，1974年日本政府颁布GMP，进行指导推行。GMP起源及发展•1975年11月WHO正式公布GMP，1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规。•1978年美国再次颁行经修订的GMP。•1980年日本决定正式实施GMP。•1988年日本政府制定了原料药GMP，1990年正式实施。•WHO在1990年对GMP修订后，1992年再次修订中国的GMP•1988年卫生部颁布《药品生产质量管理规范》，以后又进行修订，颁布了1992年修订版。•1998年国家药品监督管理局成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证管理中心，并于1999年6月18日颁发了《药品生产质量管理规范》（1998年修订）•2010年，历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）由国家食品药品监督管理局颁布，并于2011年3月1日起施行。2013/9/28药品质量各环节及法律法规系统临床前阶段：化学药学毒理学临床阶段：一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究，50-100病例)三期(对照试验，500-5000病例)药政审查(资料和工厂)生产/四期临床商业化生产经销商药政检查医药/消费者GLP药品非临床研究管理规范GCP药品临床试验管理规范GMP/GCPGMP药品生产质量管理规范GAP中草药裁培规范GSP医药商品质量管理规范GUP医药商品使用管理规范GPP医院药房管理规范新药证书生产许可证批准/转正2013/9/28实施GMP的目的•保证药品质量•防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错GMP规范要求－从五大要素分别阐述人机物法环•人是影响药品质量诸因素中最活跃、最积极的因素，要把人这个因素管理起来，赋予它一定的权限和职责，这就形成了开展GMP工作的载体，也是GMP体系存在及运行的基础。因此建立一个高效、合理的组织机构是开展GMP的前提。要素之一：人•专业知识与技能要求GMP规定：从事药品生产操作必须具有基础理论知识和实际操作技能。•职业道德要求遵守药品生产行业规范：提高医药质量，保证医药安全有效，实行人道主义，全心全意为人民健康服务。•培训考核GMP规定：对从事药品生产的各级人员应按GMP规范要求进行培训和考核。GMP对人员的要求：要素之二：机－厂房、设施•药品是一种特殊的商品，我们的设施、设备用于药品的生产，其好与坏直接影响我们的产品质量，所以GMP对我们的设施、设备的技术有如下要求：厂房与设施的要求生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理厂区和厂房内的人、物流走向应当合理书面操作规程，适当维护-清洁或必要的消毒适当的照明、温度、湿度和通风防止昆虫或其它动物进入防止未经批准人员的进入保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸厂房与设施之生产区HVAC足够的空间确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。厂房与设施之生产区第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒采用台湾兴铁的高级洁净壁板进行净化隔断采用法国洁福的同质透芯PVC卷材铺设洁净区电话厂房与设施之生产区穿墙管道第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。厂房与设施之生产区•第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。厂房与设施之生产设备•设备的设计、选型、安装、改造和维护符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。•应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。•第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。。。。。。。要素之三：料物料管理的目标：预防污染、混淆和差错；确保储存条件，保证产品质量；防止不合格物料投入使用或成品出厂；控制物料及成品的：追溯、数量、状态、效期供应商管理物料管理物料采购验收入库仓库定置在库养护出库印刷包材不合格品管理危险品管理GMP实施情况-成品放行要素之四：法•法是什么？法是国家的政策法规，是企业制定的规章制度、程序办法等。企业的法从来源上可以分为“外部法”和“内部法”两种。•“外部法”包括国家的相关法律、法规、条例。通知、办法、规定，如《药品管理法》、《药品生产质量管理规范》（GMP）、《药品包装、标签和说明书管理规定》等，是行业共同遵循的准则。药品监督管理部门将监督药品生产企业及个人是否按照GMP组织生产，否则将依法追究相应的法律责任。•“内部法”包括公司的各项规章制度、程序办法等，涵盖企业管理的各个方面，是企业工作的依据和标准。内部法通常在企业形成书面规定，主要为药品生产质量管理文件。•文件类型政策政策指导文件指导文件规程规程记录记录质量手册，工厂主文件，工作职责说明书、质量目标例如生产处方、设备的维护和校准、确认和验证、变更和偏差管理、质量标准、监测SOP类批记录、检测记录GMP实施情况-文件系统第一部分GMP知识要素之五：环•GMP规定：1、药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区地面、路面及运输等应不对药品产生污染，生产行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。2、不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。3、传染病患者、皮肤病患者、药物过敏者、体表有伤者不能从事直接接触药品的操作。4、进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。5、生产区不得存放非生产物品和个人杂物。GMP实施情况-厂区环境GMP实施情况-生产车间（原液与制剂）GMP实施情况-生产车间（包装与仓储）2013/9/28GMP执行•有章可循•照章办事•有案可查201