激素类药物3

知识回顾一、甾体雌激素：雌二醇二、非甾体雌激素：已烯雌酚三、抗雌激素：枸橼酸他莫昔芬四、雄性激素：丙酸睾酮五、蛋白质同化激素：司坦唑醇六、抗雄激素：氟他胺四、孕激素孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。天然来源的孕激素：黄体酮及17a-羟基黄体酮。OOOOOH月经周期与激素变化红色为孕激素；兰色为雌激素药理作用主要用于保护妊娠；与雌激素配伍用作口服避孕药；用于雌激素替补治疗（作为抵消副作用的用药）。1903年，发现将受孕后的黄体移去，导致妊娠中止：–有维持妊娠的作用；1914年，揭示黄体能抑制动物排卵–天然的避孕药。发展概况1934年若干研究组从孕妇尿中分离出黄体酮；1年后确定化学结构（△4-3-酮的C-21-甾体）；OO1937年，揭示纯净的黄体酮能单独维持动物的妊娠。除生殖系统外，黄体酮还是体内生物合成皮质激素、雄激素和雌激素的前体。（一）黄体酮OO排卵后，破裂的卵泡组织形成黄体，黄体产生黄体酮；黄体酮和17a-羟基黄体酮口服无效；1、结构2、黄体酮的结构改造孕酮类化合物失活的主要途径–6位羟基化–16、17位氧化–3、20二酮被还原成二醇在睾酮的17位引入乙炔基，得到第一个口服有效的炔孕酮（妊娠素）；OHO（1）口服孕激素口服活性比黄体酮强15倍；保留1/10睾酮的雄性激素活性。19-去甲基，得炔诺酮，口服活性比妊娠素强5倍；雄性激素活性仅为睾酮的1／20，治疗量少有男性化副作用。CCHOOHOHOCCH结构特点19去甲基雄甾烷--将乙炔基做为取代基--A环保持△4-3-酮的结构特征19去甲基孕甾烷--将乙炔基做为母核的一部分雌甾烷–19无甲基CCHOOHOHOCCH17a-羟基黄体酮：–乙酰化后，口服活性增加，为炔诺酮的1/100；–己酰化后，为长效孕激素，其油剂注射一次延效1月。R=-CH3乙酸羟孕酮R=-C5H11己酸羟孕酮炔诺酮NorethisteroneOHOOOOOR在17α-乙酰氧基黄体酮的基础上--在C6引入甲基，得到强效口服孕激素，活性是炔诺酮的20倍。（2）强效口服孕激素OOOO醋酸甲羟孕酮C6引入甲基，6、7位引入双键，活性是炔诺酮的12倍。OOOO醋酸甲地孕酮C6引入氯原子，6、7位引入双键，活性是炔诺酮的50倍。OClOO醋酸氯地孕酮17-乙酰氧基黄体酮6位取代基对活性的影响取代基相对孕激素活性取代基相对孕激素活性6-Br15△63006-F50△6-6-CH35006-Cl60△6-6-F900OOOOR相对活性＝16-CH3260△6-6-Cl3500孕激素活性强：6位取代基占有a位（热力学稳定结构），氧化代谢速度减慢。醋酸甲羟孕酮OOHHHHOO化学名：6a-甲基-17a-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯；安宫黄体酮。结构与命名：（二）代表药作用与用途先兆流产，习惯性流产、痛经、闭经等；晚期乳腺癌，子宫内膜癌，前列腺癌和肾癌，与化疗药合用，可增加疗效。（三）孕激素的构效关系OO4-3-酮是必需基团，否则失去活性17位若有-羟基取代，若再进行乙酰化则使其产生口服活性可以是甲基，也可以是乙基，都保留孕激素活性16位取代如卤素等可增加孕激素活性若引入6与4形成共轭双键则增强孕激素活性6位可以被甲基、卤素取代，能增加孕激素活性19甲基可以缺少，仍保留孕激素活性，若同时17位是　　　　　，也是一种高效孕激素CCH占有位两个碳原子的碳链是必需的，它也可以被　　　　　，　　　替代，也能保留活性CH2CH3CCH五、甾体避孕药抗排卵避孕药；改变宫颈粘液的理化性状的避孕药；影响孕卵在输卵管中运行的避孕药；抗着床及抗早孕避孕药。按药理作用分类：按剂型和给药方式：复合避孕药单纯孕激素避孕药事后避孕药1956年，Pincus首次用19-去甲基雄甾烷的衍生物—异炔诺酮作为口服甾体避孕药并进行临床试验获得成功。OHO合成中常混有少量炔雌醇甲醚，纯度升高时药效下降。孕激素中加入少量雌激素—复合避孕药（大多甾体口服避孕药为复合物）。OHO左炔诺孕酮LevonorgestrelOOHHHHH化学名：D-（－）17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮。（一）结构与命名：A环保持着△4-3-酮特征；C-18引入甲基使孕激素活性增加；血浆清除率明显比炔诺酮慢。取代基差异使其构型变化（不是产生新的手性中心）（二）化学结构特点OOH药用为左旋体，右旋体无效。炔诺酮是第一个上市的19去甲基的甾体孕激素；左炔诺孕酮是在炔诺酮的基础上发展起来的。OOHOOH相同：能抑制排卵；有雄性激素作用；优点：口服后吸收完全，生物利用度和孕激素活性大，抗雌激素活性增加；总体评价：药效、药代方面比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，使用广泛。（三）与炔诺酮比较：H3COOH3COH2COHOOCH3H3COOOH3CCH2=CHMgBr啤酒酵母菌H3COOHOH3CH+H3COOHH3C（四）合成麦克尔加成路线1：OOH[O]OOOOHKCCHH+路线2：OOOOOHOHOHOHH+H2,PdLi,NH3OOH[O]OOOOHKCCHH+[H]oppenauer六、抗孕激素化学名：11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮OOHN米非司酮Mifepristone（一）结构与命名：1982年法国上市（二）结构特征以炔诺酮为先导化合物经修饰后得到，在三个位置上进行了修饰：在C-11位增加二甲氨基苯基；C-17a位由丙炔基代替传统的乙炔基；引入了△9。OOHOOHN由孕激素变为抗孕激素保持口服活性、更稳定共轭：长效、血药峰值与剂量无关。激素、合成激动剂、激素拮抗剂AADD孕激素拮抗剂，竞争性地作用于PR和GR受体（同源性），具有抗孕激素和抗皮质激素的作用；–与孕激素受体的亲和力比黄体酮高5倍；–不影响垂体-下丘脑的分泌调节。（三）作用机制激素未与受体结合激素与受体结合后抗孕激素与受体结合（四）用途妊娠早期使用可诱发流产；抗早孕时与前列腺素类药合用，早孕妇女可获得90%-95%的完全流产率。息隐（米索前列醇+米非司酮）可用于停经49天内的早期妊娠用法用量：首次晚上服用一片米非司酮片，第二天早、晚上各服用一片米非司酮片。第三天早、晚各服用一片米非司酮片。第四天早上服用一片米非司酮片，一个小时之后服用三粒米索前列醇。（五）代谢途径OOH.NOOH.NHOOOH.HNOOH.H2NOOH.H2NOH（六）合成OOOHOOOOOOOHNOOOOOOOOHOOONOHOOOHNOHOOOHN引入-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3后不影响抗皮质激素活性引入甲基，由拮抗剂转变为激动剂增加口服活性取代后，降低与受体的亲和力，为C-13体后不易合成，但与C-13体活性相当若为乙酰苯基，活性更高。若为短的脂肪族取代基，由拮抗剂转变为激动剂移至邻位或间位，影响双键的引入，并降低抗孕激素的活性取代后不产生活性类似物（七）构效关系七、肾上腺皮质激素肾上腺位于肾的上内侧：髓质分泌儿茶酚胺；皮质合成肾上腺皮质激素。（一）概述早在1855年就认识到Addison氏病与肾上腺皮质的功能有关。1927年Rogoff和Stewart用肾上腺提取物静脉注射治疗，得到满意的结果。1、发展概况后来发现天然皮质激素：可的松、氢化可的松、皮质酮、11-去氢皮质酮及17-α羟基-11-脱氧皮质酮，生物活性较高。1953年又分离出醛固酮。2、主要天然肾上腺皮质激素OOOHOOH可的松CortisoneOOOHHOOH氢化可的松CortisolOOOHHO皮质酮CorticosteroneOOOHO11-脱氢皮质酮11-DehydrocorticosteroneOOOHOH17-羟基-11-脱氧皮质酮17-Hydroxy-11-deoxycorticosteroneOOOHOHO醛固酮Aldosterone结构特点具有孕甾烷的母核；有△4-3，20-二酮、21-羟基、11氧(17α-OH)同时有17α-OH和11-O为糖皮质激素不同时有17α-OH和11-O为盐皮质激素OHOOOOHOHOOOHOH盐皮质激素：醛固酮及去氧皮质酮，调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡。–拮抗剂-安体舒通糖皮质激素：绝大多数皮质激素，与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系。–拮抗剂-米非司酮3、分类（按生理作用特点）治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、变态反应性疾病（支气管哮喘、药物性皮炎）、感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病。4、糖皮质激素临床用途轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应5、糖皮质激素不良反应Bp北京300多名“非典”后遗症患者仍遭病痛折磨2004年，国家卫生部正式成立“非典”后遗症专家组。2007年，北京市将望京医院作为治疗“非典”后骨坏死疾病的市级定点医院。在册的“非典”后遗症患者大部分都得到了政府提供的免费治疗和生活补助。6、相对生物活性相对活性化合物肝糖原沉积钠潴留抗炎可的松1.001.001.00皮质酮0.542.550.0311-去氢皮质酮0.45-0皮质醇1.551.501.2511-去氧皮质醇0300醛甾酮0.36000钠潴留活力作为盐皮质激素活性大小的指标；肝糖原沉积作用及抗炎作用作为糖皮质激素活性大小指标。二者互为副作用。（二）代表药物1、氢化可的松Hydrocortisone化学名：11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮。OOOHHOOHHHH（1）结构与命名：在肝、肌肉及红细胞中代谢：–△4，5被还原；–3-酮被还原成5-孕甾类；–C-20侧链断裂形成C-19甾体。经葡萄糖醛酸或单硫酸酯化后从尿及胆汁中排出。（2）代谢与排泄OOOHHOOHOOOHOOHOOHHOOHHOOOHOOHHOHOHOOHHOHOOHUrocortisoneUrocortisol3,11-Dihydroxy-5-androstan-17-one3,11-Dihydroxy-5-androstan-17-one++HydrocortisoneCortisone△4，5被还原3-酮被还原C-20侧链断裂（3）糖皮质激素结构修饰※C-21位C-1位C-9位C-16位C-6位结构修饰的目的–提高专属性–减少副作用A、C-21位的修饰OOOHOHOH1311172021易被酯化不易被酯化造成立体位阻醋酸氢化可的松：作用时间延长、稳定性增加；长链脂肪酸酯，可延长作用时间；多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用。C-21羟基酯化：前体药物C-21酯衍生物药物名称取代基Hydrocortisone-HHydrocortisoneAcetate-COCH3HydrocortisoneButyrate-COCH2CH2CH3HydrocortisoneCypionate-COCH2CH2HydrocortamateHydrochloride-COCH2N(CH3)2.HClHydrocortisoneSodiumSuccinate-COCH2CH2COO-Na+OOOROHHOHydrocortisoneSodiumPhosphate-PO3Na2B、C-1位的修饰C1-2位脱氢：醋酸氢化泼尼松–抗炎活性增大4倍，钠潴留作用不变、与受体的亲和力提高。一些强效皮质激素都采用了这一结构修饰手段。C、C-9位的修饰C-9F取代：9-氟代氢化可的松–抗炎活性作用最强（增加10倍），钠潴留作用增加更多（50倍），外用治疗皮肤病；寻找只增加抗炎活性而不增加钠潴留作用的新药成为必然趋势。D、C-16位的修饰据研究，16羟基代谢物：糖皮质激素活性保留，钠潴留作