炎症性肠病的临床药物治疗

炎症性肠病的临床药物治疗定义——炎症性肠病(Inflammatoryboweldiseases,IBD)专指病因未明的一组炎症性肠病溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）克罗恩病（Crohn’sdisease，CD）指南：《炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》病因和发病机制一、环境因素发病率逐年↑——社会经济高度发达:欧美现象/环境微妙关系——饮食、吸烟、暴露二、遗传一级亲属——显著＞普通人群，配偶正常单卵双胞——显著＞双卵双胞多基因疾病、遗传易感三、感染因素、免疫因素有微生物感染，无恒定关系肠道黏膜免疫系统功能异常对自身正常肠道菌丛——异常免疫反应大肠杆菌O14与人结肠上皮之间有共同抗原细菌感染肠黏膜→诱导产生自身抗体抗生素、微生态制剂——部分有效临床表现1、腹泻：排便次数增多(3次/日)粪便量增加(200g/d)粪质稀薄(含水量85%)绝大多数活动期的重要表现大便呈稀水样、糊状、黏液、脓、血便原因：炎症→大肠黏膜——水钠吸收障碍↘结肠运动功能失常反映病情轻重——排便次数、粪质形状、便血程度及颜色轻：2~4次/日，粪质糊状，便血轻~无重：10次/日，粪稀薄，脓血多，血量大反映病变部位——鲜红~暗红：远端~近端2、腹痛：规律——腹痛→便意→便后缓解,伴里急后重部位——多数：左、下、全克罗恩病：右下腹性质——无、腹部不适/轻、中腹痛并发症、中毒巨、炎症波及腹膜——剧痛3、发热：活动期可有发热，少数克罗恩病仅有发热，而无其他任何肠道症状4、其他：贫血、右下腹包块腹胀、食欲↓、恶心、呕吐5、肠外表现：国内少见、克罗恩病多见可缓解/恢复：口腔复发性溃疡外周关节炎结节性红斑坏疽性脓皮病巩膜外层炎前葡萄膜炎共存/无变化：骶髂关节炎强直性脊柱炎原发性硬化性胆管炎淀粉样变性急性发热性嗜中性皮肤病（Sweetsyndrome）辅助检查一、粪便检查1、常规：肉眼：黏液、脓、血便镜下：红C、脓C、巨噬C2、隐血3、脂肪滴二、结肠镜检查诊断与鉴别诊断重要手段之一直接观察、确定范围、钳取活检1、溃疡性结肠炎左半结肠病变连续性、弥漫性、逆行性充血、水肿、糜烂、多发性浅溃疡溃疡性结肠炎隐窝脓肿2、克罗恩病右半结肠节段性跳跃式内镜下:肠壁僵硬、肥厚，肠腔狭窄黏膜充血、水肿，铺路石样多发溃疡：椭圆型、线型、圆形纵行延伸、边缘隆起三、X线钡剂灌肠小龛影、充盈缺损、铅管状四、血常规及生化检查贫血、低蛋白血症、低钾血症、代谢性酸碱中毒1、溃疡性结肠炎的临床类型初发型——首次发病慢性复发型——最多见，发作与缓解慢性持续型——间以症状加重急性发作急性暴发型——少见，起病急、病情重、全身毒血症、有并发症2、病情严重程度：轻型-——腹泻4次/日、便血轻或无无发热、脉速、贫血，血沉正常中型——介于二者之间重型——腹泻频繁，明显黏液脓血便有发热、脉速、血红蛋白下降、血沉快3、病变范围4、病期：活动期、缓解期克罗恩病的临床类型①肠梗阻型②慢性肠炎型③腹块型④急性阑尾炎型⑤出血型⑥腹膜炎型诊断1、持续/反复腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重2、伴/不伴有不同程度——全身症状3、除外感染性肠病、(克罗恩病)、缺血性肠炎4、加典型结肠镜1项及黏膜活检或典型钡剂灌肠完整诊断包括：病程、病情、病变、分期鉴别诊断1、慢性菌痢2、阿米巴肠炎3、血吸虫病4、大肠癌5、肠易激综合征6、其他：肠结核治疗原则一、一般治疗二、药物治疗三、手术治疗四、对症治疗一、一般治疗：休息：活动期——充分休息饮食：少渣饮食、营养丰富支持疗法——重/暴发型纠水、电解质酸碱平衡失调输血、输新鲜冰冻血浆、白蛋白二、药物治疗（一）氨基水杨酸制剂：首选——柳氮磺吡啶（SASP）片在小肠内很少吸收，到达结肠后在细菌作用下分解5—氨基水杨酸（5-ASA）+磺胺吡啶5-ASA与肠黏膜直接接触，发挥治疗作用，粪便排出磺胺吡啶及其产物吸收入血，发挥副作用，肾脏排出柳氮磺吡啶（SASP）片的作用机制1、抑制局部和全身的炎症反应2、抑制免疫反应3、清除氧自由基水杨酸制剂黏膜损伤抗炎结构性COX1诱生性COX2↓↓生理性PGE←—花生四烯酸—→炎症性PGE黏膜防御因子炎症介质用法——•初始剂量：0.5g/次，2次/d•无不良反应者每1-2天增加0.5g至3~4g/d，维持2~3周，•无效再增加至4~5g/d，•疗程8周，然后减量至2g/d，维持6~12个月适用于——•轻、中型及重型经糖皮激素控制后副作用：剂量相关性（毒性反应、过量）——恶心呕吐、食欲↓、头痛上腹部不适、网织红↑皮肤青紫色、精子减少体质相关性（过敏反应）——皮疹、粒细胞↓、溶血注意问题：能否顺利达到结肠——肠梗阻能在结肠停留多长时间——腹泻与其他药物间的相互作用——思密达吸附5-ASA特殊制剂——美沙拉嗪（mesalazine）纯的5-ASA制剂，特殊高分子材料包裹，缓释或控释剂型，可在限定时间或特定pH环境中在回肠末端释放出5-ASA，对溃结及部分小肠克罗恩病有效。——奥沙拉嗪（olsalazine）——巴柳氮（balsalazide）用法及用量0.5g/片，1g，4次/日，口服优点：不良反应明显减少缺点：价格昂贵适应症：对SASP不能耐受强的松机制：非特异性抗炎、抑制免疫反应1、降低肠道毛细血管通透性，减少肠黏膜渗出；2、稳定细胞及溶酶体膜，减轻黏膜细胞的炎症破坏作用3、抑制巨嗜细胞及中性粒细胞的趋化作用，减少炎症部位炎症细胞的聚集。4、抑制磷脂酶A2，阻止细胞膜磷脂中的结合花生四烯酸转化为游离花生四烯酸，从而使白三烯、前列腺素、血栓素IL-1等炎性物质减少。（二）肾上腺皮质激素适应症：1、急性发作期、急性暴发型2、对（一）疗效不佳的轻、中型3、重症活动期4、全结肠的溃疡性结肠炎5、伴有肠外表现的炎症性肠病6、儿童及青春期发育迟缓的克罗恩病用法：常规用量，7-14天后减量减药期间——加用ASA，接替激素用药依据——发病与自身免疫功能紊乱有关常用药物1、硫唑嘌呤——抗代谢药，抑制DNA、RNA合成抑制T细胞的免疫反应，发挥抗炎作用2、环胞素（cyclosporine）——阻止淋巴细胞进入S期，抑制T细胞产生IL-2，抗炎适应症：激素治疗不佳激素依赖的慢性持续型病例（三）免疫抑制剂用药依据——1、IBD发病可能与细菌感染有关2、IBD可能导致或伴发细菌感染3、临床观察单用抗生素治疗亦有效用药途径——1、口服：杀灭肠道有害菌2、静脉：重症、严重贫血、有菌血症、有明显脓血便常用药物——G-杆菌、厌氧菌/环丙沙星、甲硝唑（四）抗菌素（五）灌肠疗法锡类散、云南白药、庆大霉素、地塞米松水，1-2次/天，每晚保留灌肠QN（E）（六）止泻药思密达——吸附剂化学结构：双八面体蒙脱石作用：非特异性吸附剂肠道内细菌、毒素、水分及药物（？）乳酸菌素片肠道菌群失调——有害菌过度生长繁殖保持肠道菌群平衡——↑肠道有益菌数量（七）调节肠道微生态环境——谷氨酰胺类谷参肠胺麦滋林/施林膜固斯达卡尔萨力肽（八）促进肠黏膜再生舒立启能：双向调节剂斯巴敏：选择性大肠平滑肌Ca++离子拮抗剂（九）改善肠道蠕动功能云南白药：口服、局部喷洒、灌肠立止血/巴曲亭：1KU，肌注VK1速宁（十）止血药补气补血、活血化淤——人参、黄芪锡类散（去腐生机）、云南白药（活血止血）进展——1、雷公藤内酯醇：抑制NF-κB对结肠炎模型起到保护作用2、柔肝建脾丸：改善脑肠轴的紊乱状态，使UC患者P物质、血管活性肠肽减少，有解痉、止痛、消炎作用3、动物实验：针灸有利于UC炎症的消退和组织修复（十一）中医中药紧急指征：大出血肠穿孔合并巨结肠经内科积极治疗无效择期指征：癌变慢性持续型内科疗效不佳三、手术治疗治疗进展1、生物治疗2、营养治疗3、白细胞提取术4、介入治疗四、对症治疗1、心理治疗2、调节睡眠3、输血、输血浆、4、提高机体免疫力中日友好医院总结的长期管理内容：生活规律、情绪稳定、饮食调节、注意过敏、药物调控个体化——全面治疗结合经典——辅助治疗结合全身——局部用药结合中医——西医治疗结合谢谢