03药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学Pharmacokinetics主讲：张明升2012-3本章主要讲述了药物代谢动力学的基本内容，阐述了药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。•掌握：①药物代谢动力学的基本概念；②药物跨膜运动的形式、各自特点及其影响因素；③药物代谢动力学的重要参数及其相关概念（生物利用度、首过消除、再分布、消除t1/2、血浆清除率、表观分布容积、一级速率消除、零级速率消除、一次给药的药物血浆浓度—时间曲线图及曲线下面积（AUC）、多次给药的稳态血浆浓度、负荷量、治疗剂量窗）；④结合型药物的特点及其意义；⑤药物的ADME如何影响药物的起效速度（作用潜伏期）、作用强度及持续时间；⑥肝药酶、肝药酶诱导药和抑制药的概念；肝药酶的特点；⑦药物的排泄（尤其从肝脏和肾脏的排泄）及其影响因素，相关基本概念（如重吸收、肝肠循环）。•熟悉：①血浆t1/2的计算；②在不同pH溶液中，如何计算已知pKa值的药物的离子型和非离子型之间比例；③峰值浓度和达峰时间；④房室模型及其基本概念；⑤药物的生物转化及其相关概念。定义：主要研究药物的体内过程及体内血浆等组织药物浓度随时间变化的规律。第一节药物的体内过程第二节体内药物浓度随时间的动态变化定义和研究内容1.定义：指药物经过给药部位进入体内直至排出体外的过程。2.体内过程：药物的吸收(absorption)、在体内的转运分布(distribution)、代谢变化过程(metabolism)、排泄(excretion)，即ADME。3.代谢和排泄又被统称为消除(elimination)。4.分布与消除又被统称为处置（disposition).第一节药物的体内过程•Theaimofdrugtherapyistoprevent,cure,orcontrolvariousdiseasestates.Toachievethisgoal,adequatedrugdosesmustbedeliveredtothetargettissuessothattherapeutic,yetnontoxiclevelsareobtained.•Theclinicianmustrecognizethatthespeedofonsetofdrugaction,theintensityofthedrug’seffect,andthedurationofthedrugactionarecontrolledbyfourfundamentalpathways(ADME).药物在给药部位absorption游离药物作用靶点结合游离储存组织结合游离结合药物代谢产物排泄（肾脏、肺、汗、粪便等）代谢组织生物转化血浆代谢产物胆囊肠道排泄excretionmetabolismdistributionEntryandmovementofdrugmoleculesthroughthebodytositesofaction,metabolism,andexcretion•Thelipidcellmembraneprovidesabarrieragainstthetransportofhydrophilicmoleculesintooroutofthecell.•Ionchannelsareselectiveporesinthemembranethatallowthereadytransferofionsdowntheirelectrochemicalgradient.Theopen-closedstateofthesechannelsiscontrolledeitherthemembranepotential(voltage-gatedchannels)orbytransmittersubstances(ligand-gatedchannels).第一节药物体内过程一、药物的跨膜转运二、药物的吸收三、体内药物存在的形式四、分布五、生物转化六、排泄一、药物的跨膜转运★被动转运(passivetransport)★主动转运(activetransport)★其他转运方式：易化扩散(facilitateddiffusion)、胞吞(endocytosis)或胞饮(pinocytosis)、膜孔滤过(filtrationthroughpores)、离子对转运(ion-pairtransport)。主动转运activetransport又称上山(up-hill)转运，即逆浓度（或电位）梯度转运。特点：①需要细胞膜上的载体；②需要能量；③有饱和性；④有竞争性抑制现象。举例：丙磺舒与青霉素activetransport•Activetransportprocessesareusedtotransfersubstancesagainsttheirconcentrationgradients.•Theyutilizespecialcarriermoleculesinthemembraneandrequiremetabolicenergy.•Sodiumpumpandnorepinephrinereuptakeintonerveterminalsaretwogoodexamples.一、药物的跨膜转运★被动转运(passivetransport)：又称下山(down-hill)转运或顺梯度转运。即药物从浓度高的一侧向低的一侧扩散渗透，包括简单扩散(simplediffusion)和滤过(filtration)。★大多数脂溶性药物属于被动转运，被动转运是药物跨膜转运的重要方式。一、药物的跨膜转运被动转运的特点1.不消耗能量2.无饱和限速现象3.无竞争性抑制现象4.不需载体5.药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡一、药物的跨膜转运被动转运的影响因素1.药物的溶解性2.药物的解离性3.药物的分子大小4.药物的极性一、药物的跨膜转运－被动转运解离性和离子障（iontrapping）★解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。★非离子型药物易穿透细胞膜；而离子型药物则不易穿透细胞膜，被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障。药物的解离度与pKa值：•即药物解离50％时，溶液的pH值，各药有固定的pKa值。pKa值＝药物解离50％时，药物所处溶液的pH。•药物多为弱酸性或弱碱性（根据药物的pKa值不能判断药物为弱酸性还是弱碱性）。•当一个药物的pKa值＝7.4时其在循环血液中的解离度如何?•当一个药物的pKa值＝6.5时其在细胞内外液中的浓度如何？掌握解离度与pKa值的意义•当药物所处的液体（体液）的pH值与药物的pKa值之间的差异以算术值增减时，解离药物与未解离药物的浓度比值却以相应指数值变化。当药物所处的液体的pH值每增减１就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离型和非解离型药物之间的比值变化10倍。•弱酸性药物在pH低的胃液中，解离型少易被吸收；在碱化的尿液中解离度高，不易被重吸收而利于其排泄；弱碱性药物则相反。•临床用碳酸氢钠碱化，或氯化铵酸化血液或尿液。•易化扩散:facilitateddiffusion介于主动转运和被动转运之间，其特点为：顺浓度差、不耗能，但需细胞膜上的载体；亦有饱和性和竞争性抑制现象。•胞饮pinocytosis或内吞endocytosis等cell第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运二、药物的吸收三、体内药物存在的形式四、分布五、生物转化六、排泄静脉注射皮下注射肌肉注射经口吸入二、药物的吸收•吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。•吸收的速度和程度直接影响药物的起效速度和作用强度。•多数药物的吸收属被动转运。主要影响吸收速度与程度的因素•药物的理化特性。•给药途径：用药局部的组织学特点和局部血流量对药物的吸收速度和程度影响很大。静脉注射吸入＞舌下＞直肠＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞皮肤。大多数的药物不易穿透正常完整的皮肤。•药物的剂型及其生物利用度（生物可用度）等。不同的制剂的崩解、溶解或离散的速度不一，被吸收的速度也不一。Oraladministration•Givingadrugbymouthisthemostcommonrouteofadministration,butitisalsothemostvariableandtheleastpredictable(influenceoffood,destructionbygastricacid,first-passeffectetc)routebecauseofthemostcomplicatedpathwayofthedrugtothetissue.首过消除first-passelimination某些药物在通过肠粘膜及肝时，经受灭活代谢，进入循环的药量减少，此效应称首过消除（效应、代谢）。口服硝酸甘油时，其中约有90％被首过消除。舌下和肛门灌肠给药，其吸收不经肝门静脉，无首过消除效应。第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运二、药物的吸收三、体内药物存在的形式四、分布五、生物转化六、排泄三、体内药物存在的形式•药物入血后可与血浆蛋白（主要为白蛋白）发生可逆性结合。•药物在组织中也可以与各种器官组织中的蛋白质或其他成分结合，其结合大多是可逆的，也有例外，如四环素与无机物的结合物可终生沉积在新生牙齿和骨骼中。与血浆蛋白结合的药物的特点或意义：•结合是疏松的，可逆的。•不能跨膜转运进入组织而起作用。•可促进药物从给药部位的吸收；缓冲血浆游离药物的剧增。•结合有饱和性及竞争性排挤现象。•血浆白蛋白减少性疾病（象肾炎、肝硬化等）可使血浆游离药物浓度增加。Bindingtoplasmaproteins•Reversiblebindingtoplasmaproteinssequestersdrugsinanon-diffusibleformandslowstheirtransferoutofthevascularcompartment.•Bindingisrelativelynon-selectiveastochemicalstructure.•Plasmaalbuministhemajordrug-bindingproteinandmayactasadrugreservoir,forexample,astheconcentrationofthefreedruginblooddecreasesduetoelimination,distribution,metabolismorexcretion,thebounddrugdissociatesfromtheprotein.Thismaintainsthefreedrugconcentrationasaconstantfractiontothetotaldrugintheplasma.•Bounddrugsbecome“trapped”andinactive.Bindingcapacityofalbumin•Thebindingofdrugstoalbuminisreversible.Drugscanalsobindwithvaryingaffinities.•Albuminhasthestrongestaffinityforanionic(weakacids)andhydrophobicdrugs.•Mosthydrophilicdrugsandneutraldrugsdonotbindtoalbumin.•Competitionforbindingbetweendrugs第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运二、药物的吸收三、体内药物存在的形式四、分布五、生物转化六、排泄Drugdistribution•Drugdistributionistheprocessbywhichadrugreversibleleavesthebloodstreamandenterstheinterstitium(extracellularfluid)and/orthecellsofthetissues.•Thedeliveryofadrugfromthe