侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展

侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展1-1-北京协和医院呼吸科徐作军AIDS发病率升高的原因念珠菌属感染已名列美国院内血流感染第四名ClinInfectDis.2004;39:309-17.BSI=血流感染排名病原体血流感染率(/10,000住院患者)血流感染率(%)粗死亡率(%)总计(n=20,978)ICU(n=10,515)非-ICU(n=10,515)总计ICU非-ICU1.凝固酶阴性葡萄球菌15.831.335.926.620.725.713.82.金黄色葡萄球菌10.320.216.823.725.434.418.93.肠球菌属4.89.49.89.033.943.024.04.念珠菌属4.69.010.17.939.247.129.05.大肠杆菌2.85.63.77.622.433.916.96.克雷伯菌属2.44.84.05.527.637.420.37.绿脓杆菌属2.14.34.73.838.747.927.68.肠杆菌属1.93.94.73.126.732.518.09.沙雷氏菌属0.91.72.11.327.433.917.110.不动杆菌0.61.31.60.934.043.416.3美国SCOPE研究中1995-2002年期间数据(49家医院24,179个病例)-3-侵袭性念珠菌病的累积发生率呈持续增长态势CPHA=医院与专业活动委员会；CDC=疾病预防控制中心；NHDS=美国国立医院出院调查PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53真菌病发生率(/年-百万人)CPHA(1980-1982)CDC(1992-1993)NHDS(1996)CDC(2000)NHDS(2003)念珠菌病2.672.8228.2100.0290.0组织胞浆菌病13.97.113.6NANA曲霉病8.412.434.3NA22.0隐球菌病4.065.529.613.0NA侵袭性真菌病的累积发生率-4-法兰克福/美因河：2707例尸检中IFIs患者221例IFIs增多→从6.6%(1993-1996年)上升到10.4%(2001-2005年)白色柱形:1993-1996浅灰色柱形:1997-2000深灰色柱形:2001-2005LehrnbecherTetal-JournalofInfection2010;61:259-265尸检侵袭性真菌感染流行病学的趋势分布(%)菌属普通病房(n=3,640)血液恶性肿瘤(n=1,010)造血干细胞移植(n=377)HIV(n=263)新生儿监护病房(n=54)实体器官移植(n=886)实体肿瘤(n=863)外科(非移植)(n=1,906)合计(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.6PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–532004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉念珠菌属与曲霉菌属已成为院内侵袭性真菌感染的首要病原体-6-肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位-8-刘永碧等。中华医院感染学杂志1998;8(1):31-2.老年(≥60岁)患者(n=156)中青年患者(n=124)一项对280例深部念珠菌感染患者的研究我国肺真菌病现状十年多中心回顾性研究研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织研究设计：多中心回顾性研究研究目的：旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等研究对象：1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.-9-曲霉菌属与念珠菌属位居中国肺真菌病病原菌之首中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.-10-近10年来肺念珠菌病的构成比有所上升中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.-11-临床诊断确诊拟诊诊断IFD的三个级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）中华医学会呼吸病分会专家共识IPFI分级诊断标准•Unreliable–oftenmadepost-mortem•Bloodculture–oftennofungaemia•Radiology–CTmaynotbeclassical•ELISA–highleveloffalsenegatives/positives•PCR–promisingresultsbutstillunvalidated•Histology–frequentlyimpossibletoobtain现行IFI指南的诊断模式在临床实际应用中的困难念珠菌血症的诊断临床中被延误23-52小时HorvathLL,GeorgeBJ.JCM.2004;42:115-8.01020304050AerobicAnaerobicMycologyAerobicAnaerobicMycologyBACTEC9240BacT/ALERT3D小时首发症状到血培养的获得___________________________________________________________________________(无可获取数据；估计时间：0-2小时）血培养的配送及实验室操作过程______________________________________________________________________(无可获取数据；估计时间：1-8小时)培养时间_________________________________(平均:21-34小时)1革兰染色及报告____________________________________________________________(无可获取数据；估计时间：1-8小时)总体估计延误时间达到:23-52小时需氧菌厌氧菌真菌BACTEC9240血培养系统需氧菌厌氧菌真菌BacT/ALERT3D血培养系统-16-目前的诊断手段无法满足临床需求•IFI的临床表现缺乏特异性1•病原体检出需一定的时间1•目前尚缺乏简便、快速、敏感、特异且临床广泛适用的IFI诊断方法2临床治疗被延迟-17-1.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志.2010;49(5):451-4.2.钟南山,叶枫.中华结核和呼吸杂志2006;29(5):289-90.高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的——第四位高死亡率：念珠菌病病死率——40%（55%-70%）低临床诊断率：约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来IFD的诊治现状：两高两低0363738394041体温(°C)培养真菌+组织学检查+-7071421283542495663-140.1110移植后天数粒细胞(log10x109/L)经验性治疗可能预防低确诊治疗确诊临床诊断治疗很可能+GM-testG-test•有高危因素•有感染征象但病原不明•有真菌来源经验性抗真菌治疗的概念•目的:–避免延迟治疗导致病死率增加•时机:–达到拟诊标准即开始抗真菌治疗•适用人群(同时满足以下条件)–免疫缺陷(包括长期接受大剂量激素治疗)–不明原因发热–适当的广谱抗生素治疗无效•抗真菌药物选择–综合考虑广谱、安全和效价比等因素经验性治疗经验性治疗的时机针对的是拟诊IFI的患者争论多、难掌握、很重要ICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率，令经验性治疗的地位极为重要高危+临床表现，但尚无真菌感染证据–存在高危因素的病人在进入危险期时开始–长时间、严重的粒缺–持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热–侵袭性真菌感染不能被排除-22-ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38-43经验性治疗与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:613–8侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析变量OR(95%CI)P值年龄18-64岁4.07(1.32-12.52)0.0165-79岁9.00(2.76-29.37)＜0.001≥80岁20.98(5.26-83.73)＜0.001进ICU3.79(1.93-7.44)＜0.001适当的经验性治疗0.46(0.22-1.00)＜0.05-23-Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-5早期经验性抗真菌治疗有效减少念珠菌血症患者死亡率回顾性队列分析157例念珠菌血症患者-25-抗真菌治疗的延迟时间（小时）抗真菌治疗的延迟时间（小时）住院死亡率(%)n=9n=10n=86n=5260%患者总生存率经验治疗显著优于抢先治疗PaganoL,etal.Haematologica.2011;96(9):1366-70.P=0.002P=0.002经验治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗Kaplan-Meier生存曲线397例进行化疗的恶性血液病持续发热和疑似侵袭性真菌病的患者90天的总生存率321例一线治疗AML患者90天的总生存率-26-意大利Hemae-Chart登记表数据分析经验性治疗与抢先治疗在中性粒细胞减少血液高危病患者预后的影响经验性治疗：对于已接受适当抗生素治疗，但仍持续发热且未知感染病原体的中性粒细胞减少的患者给予抗真菌治疗抢先治疗：指对于实验室检测或影像学指标提示侵袭性真菌病，但尚无确切的组织病理学或临床亚组的定植证据的亚组患者给予抗真菌治疗。这一亚组患者包括发热伴多点念珠菌属菌株的定植（多重、非连续人体部位的定植）。CritCareMed2009;37:1612-8.唑类广泛使用导致念珠菌株属的耐药性增加所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株数（株）阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后的耐药率显著增加-29-对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据PfallerMA,JCM,2010;8(4):1366–77全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007)ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实：对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑也不敏感氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高-30-R=耐药SDD=剂量依赖型敏感IDSA指南推荐：唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类JClinMicrobio2009;47(10):3185–3190.2001-2007年美国医疗机构念珠菌血流感染的病原体药敏检测结果与唑类相比，卡泊芬净对光滑念珠菌敏感性优势更明显-31-念珠菌血症,非中性粒细胞减少(菌株UK或经验治疗)氟康唑800(ld)-400mg(AI)卡泊芬净70(ld)-50mg米卡芬净100mg阿尼芬净200(ld)-100mg(AI)重症;先前接受唑类治疗棘白菌素类AIII光滑念珠菌/克鲁斯念珠菌棘白菌素类BIII近平滑念珠菌氟康