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结缔组织病相关间质性肺疾病的诊断和治疗镇江市第一人民医院严玉兰概述1病因、发病机制、分型2临床表现、鉴别诊断3诊断和常用的检查方法4治疗5目录概述定义：近年来,ILD发病率逐年升高,大约1５％～２０％，ILD可由ＣＴＤ引起,不同CTD中ILD的发生率不同（表１）有文献显示，CTD-ILD患者的平均年龄约为51岁，女性患者约占65%发病率：CTD-ILD已确诊为某种结缔组织病有呼吸道的症状或体征，比如咳嗽、咳痰、胸闷憋喘，肺部听诊有Vecrol啰音等胸片或者胸部CT显示肺间质浸润或网格结节影；排除肺部感染、环境暴露、吸入性肺炎、肺出血、肺水肿、药物毒性作用、肿瘤等疾病病因、发病机制、分型2.1结缔组织病（CTD）是以结缔组织水肿、纤维蛋白变性等改变为病理基础的一类疾病，因为肺的间质和胸膜含有丰富的结缔组织主要为血管及胶原等，所以CTD经常使肺部受损。目前CTD-ILD的病因及发病机制尚不明确，免疫、药物、遗传、环境等因素均可引起CTD-ILD,目前认为可能是由于疾病早期免疫损伤介导的肺部损伤和炎症反应，致多种细胞因子，如转化生长因子β（ＴＧＦ－β）、过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲγ）等和炎症介质释放，共同作用于成纤维细胞，随病情进展，成纤维细胞活化、异常增生，大量细胞外胶原沉积，肺泡结构破坏，不可逆肺纤维化形成。2.2CTD-ILDＳＳｃ－ＩＬＤＲＡ－ＩＬＤＰＭ／ＤＭ－ＩＬＤＳＳ－ＩＬＤＳＬＥ－ＩＬＤＭＣＴＤ－ＩＬＤ非特异性间质性肺炎(NSIP)普通型间质性肺炎(uIP)机化性肺炎(0P)淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)脱屑性间质性肺炎(DIP)弥漫性肺泡损伤(DAD)2.3010203SSc-ILD(系统性硬化病间质性肺病）SSc-ILD的发病率为４０％～８０％，通常起病隐匿，进展缓慢，中位生存期５～８年。ＳＳｃ－ＩＬＤ最常见的病理类型为ＮＳＩＰ和ＵＩＰ，前者更常见，ＨＲＣＴ最常见表现为双下肺和胸膜下的磨玻璃影及网格影，还可出现支气管扩张及蜂窝肺等,ＩＬＤ在ＳＳｃ中发病率高，往往起病隐匿，并发ＰＡＨ及胃食管反流影响患者预后。病理类型以ＮＳＩＰ最多见，治疗以激素和免疫抑制剂为主，预后相对较好RA-ILD（类风湿性关节炎间质性肺病）RA-ILD患者起病较隐匿，发展缓慢,最常见症状为呼吸困难和干咳晚期可见杵状指，双下肺可闻及Ｖｅｌｃｒｏ啰音。组织病理学类型以ＵＩＰ为主，诊断后５年生存率＜５０％，少数表现为ＮＳＩＰ，预后相对较好。ＲＡ－ＩＬＤ临床表现缺乏特异性，预后差，对有高危因素的ＲＡ患者应及尽早完善ＨＲＣＴ检查并动态监测肺功能，传统的激素和免疫抑制剂是ＲＡ－ＩＬＤ目前主要的治疗手段，新型抗纤维化药物及细胞因子拮抗剂治疗为ＲＡ－ＩＬＤ的治疗开辟了新途径PM/DM-ILD(多发性肌炎/皮肌炎间质性肺病)PM/DM最常见的肺部表现是因咽部肌肉无力引起的吸入性肺炎，ＩＬＤ发病率为３５％～４５％１８％～２０％患者早于肌炎之前出现。ＰＭ／ＤＭ－ＩＬＤ发病率高,病理类型多样，ＤＡＤ预后最差，病情一般进展迅速，建议早期应用激素联合免疫抑制剂2.40405SS-ILD（干燥综合征间质性肺病）SS-ILD发病率约２５％，５年生存率为８４％。ＨＲＣＴ在早期以小叶间隔增厚及磨玻璃影为主，晚期多为网格影及蜂窝样变，具有周边分布及下肺分布的特点，而囊肿影在ＬＩＰ中更常见，ＳＳ中部分患者可合并淋巴瘤，肺部淋巴瘤约占其中２０％且与ＬＩＰ在影像学上,有相似之处，应注意鉴别。SLE-ILD(系统性红斑狼疮间质性肺病)SILE-ILD发病以男性多见，发病率约２％～８％。ＳＬＥ最常见的肺部表现为胸腔积液合并心包积液，急性肺损伤包括肺出血、狼疮肺炎、肺水肿，而慢性ＩＬＤ及肺纤维化少见，在ＳＬＥ中急性狼疮肺炎（ＡＬＰ）不常见，表现为急性呼吸困难、高热、咳嗽,常伴弥漫性肺泡出血（ＤＡＨ），约半数患者需要机械通气支持，病死率５０％。06MCTD-ILD（混合性结缔组织病间质性肺病）大多数MCTD-ILD患者没有呼吸道症状，但是肺功能及ＨＲＣＴ可发现异常，２／３以上患者ＤＬｃｏ下降，约１／２患者有限制性通气功能障碍，ＨＲＣＴ主要表现为双肺下叶小叶间隔增厚和磨玻璃影，与ＳＳｃ－ＩＬＤ相似，预后较ＳＳｃ稍好。2.4临床表现1：与特发性间质性肺炎（IIP）相似，开始时大部分患者有咳嗽症状，未合并感染时通常为干咳，出现渐进性呼吸困难，但都不具特异性。若合并感染，可出现咳痰、发热、寒战、胸痛，合并支气管扩张患者可出现咯血。肺部体征包括听诊时双肺底可闻及吸气末爆裂音，病变进展时可向上累及至肺尖，感染时可有干湿啰音。因患者缺氧可出现紫绀，低氧血症。RA-ILD患者可有杵状指，其他类型CTD-ILD杵状指少见。若合并肺动脉高压、胸腔积液、心力衰竭等，可有相应体征。2：不同类型CTD全身系统表现有所不同。RA患者常表现为对称性关节肿痛，晨起后关节僵硬，严重时导致关节畸形。SLE患者的特征性表现为颊部蝶形红斑，容易引起肾脏疾患。SS患者常有口干、眼干症状，部分患者出现龋齿或牙齿脱落。DM/PM患者表现为对称性四肢近端无力，皮疹，可伴肌痛，皮肌炎患者可出现Gottron征、披肩征等典型表现。SSc患者以皮肤增厚和纤维化为主要表现，也常有雷诺现象，OS、MCTD患者常有多种结缔组织病的表现鉴别诊断ＳＬＥ－ＩＬＤ的影像特点是肺内密度増高影分布范围较广且多变与同等程度影像表现的感染性肺炎相比，ＳＬＥ患者的咳嗽症状相对较控，褒量较少，一般不咳黄色粘调姨，一旦出现明显的咳嗽和黄疾，则提示ＳＬＥ合并细茵感染。严重的肺感染与急性狼疮肺炎的影像学表现相似，但后者临床上起病急，有发热、咳嗽、呼吸困难等症状，血白细胞升高，红细胞沉降率加快，经抗生素治疗无效，而经肾上腺皮质激素治疗可明显好转，但是短期内可发生反复，需经血培养、疲培养、支气管肺泡灌洗液涂片培养或支气管肺活检除外细菌感染ＲＡ－ＩＬＤ可在ＨＲＣＴ影像上观察到ＩＰＦ患者少见的异常表现，如支气管扩张（２１％）、实变（６％）、淋己结肿大（９％）、胸膜异常（１６％-３３％）和主要分布在胸膜下区域或小叶间隔旁的直径３－３０mm的结节。ＲＡ中的大结节可能为坏死性（类风湿）结节ｔｗ。而当小叶中也性结节位于胸膜下和支气管周围，直径为ｌ－４ｍｍ，偶尔可超过１０ｍｍ，可Ｗ考虑为滤泡性细支气管炎。1、系统性红斑狼疮2、类风湿关节炎3、多肌炎／皮肌炎当ＰＭ／ＤＭ合并肺内病变出现磨玻璃影或肺肉实变时，需除外肺部感染，影像学常无法鉴别，需结合临床进行综合判断.鉴别诊断4、干燥综合征大多数的ＳＳ患者为女性，当其胸部ＨＲＣＴ表现为弥慢性的囊状影或胸腔积液时，则强烈提示ＳＳ合并ＩＬＤ的可能，且本病常合并肺间质性病变和其他气道异常。朗格汉斯细胞组织细胞増生症多见于男性，且其囊状影多呈不规则外形，以中上肺分布为主，下肺尤其是肋脯角区基本正常。当ＳＳ－ILD表现为磨玻璃影和网格影时，与ＩPF、ＲＡ－ILＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ和ＭＣＴＤ常难以鉴别，更多的研究应致于此。5、系统性硬化症当ＳＳｃ合并ILＤ的ＨＲＣＴ影像表现为肺间质性病变时，常与ＩＰＦ、特发性ＮＳＩＰ和ＭＣＴＤ等难Ｗ鉴别。但是相对于ＩＰＦ患者，本病的蜂窝肺改变相对少见且多呈局灶性。影像学检查发现食管扩张是诊断本病的重要线索。诊断和常用的检查方法4.1早期绝大多数表现为双肺基底部磨玻璃影，之后出现结节状影及网格条索影，晚期表现为蜂窝状影，常伴肺容积减少，但Ｘ线诊断效能低，约有4%-10%的患者初期胸片可表现为正常，因此胸部X线在CTD-ILD的诊断价值不高。逐渐被胸部ＨＲＣＴ所取代。4.2Raghu等人曾提出利用胸部高分辨CT（HRCT）诊断ILD的特异性可达90%。胸部高分辨CT能更清楚地显示肺实质和间质的结构，因此是诊断CTD-ILD的重要方法。CTD-ILD患者胸部HRCT的表现为：①网状阴影；②线状阴影，小叶间隔肥厚；③磨玻璃影；④蜂窝肺；⑤牵拉性支气管扩张，还可表现为胸膜增厚、小结节、肺气肿等。ＨＲＣＴ征象与病变部位的病理改变有一定联系，有助于不同类型ILD的鉴别，ＨＲＣＴ能对病变的严重程度和累及范围作出定性和半定量的衡量，其敏感性高达８０％以上，特异性可达９０％，被认为是诊断ILD的首选检查。SSc-ILD以磨玻璃影和细网格状影多见，蜂窝样囊腔少见;RA-ILD则以网格状影、磨玻璃影和蜂窝样囊腔多见;PM/DM-ILD中常见实变影和胸膜下弧线影;pSS-ILD多以磨玻璃影合并牵拉性支气管扩张为特征，常伴薄壁囊肿。各型CTD-ILD的HRCT特征各型CTD-ILD的HRCT特征各型CTD-ILD的HRCT特征4.3多数CTD-ILD在出现临床症状或影像学改变之前即可出现肺功能异常。限制性通气功能障碍和弥散功能障碍是CTD-ILD患者肺功能的特征性改变，部分也可出现小气道功能异常，通常一氧化碳弥散量（ＤＬｃｏ）下降被认为是ＩＬＤ的早期标志4.4支管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）检查反映肺部炎症及免疫反应，可用于病原学诊断、疗效和预后评估、除外肿瘤等，研究发现ＮＳＩＰ的ＢＡＬＦ以淋巴细胞比例增高为主，部分可伴中性粒细胞增高，ＵＩＰ的ＢＡＬＦ以中性粒细胞比例增高为主，同时可伴嗜酸粒细胞比例增高。4.5组织病理是ILD诊断的金标准，可准确进行病理分型并排除感染、肿瘤等其他病因，但为有创性检查，经多种检查手段仍不能确诊者，必要时采用肺活检.4.6在CTD-ILD活动期，血沉、Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）等炎症指标有不同程度的升高，某些特异性抗体阳性（如抗ＣＣＰ、抗Ｊｏ－１、ＡＮＣＡ、抗Ｓｃｌ－７０抗体等）不仅提示CTD合并ＩＬＤ的概率高，还能提示预后。目前研究认为，血清ＫＬ－６水平也是一种与ILD发生相关性极强的生物标志物。治疗治疗1糖皮质激素尽管糖皮质激素有许多副作用，但因其有强大的抗炎及免疫抑制作用，仍广泛用于结缔组织病的治疗。有报道显示糖皮质激素对于OP和LIP效果较好对UIP效差。病情较轻的患者可给予泼尼松治疗，起始剂量为0.5~1mg/（kg·d），如果患者病情改善，则可缓慢减量，半年~1年后减至约10mg维持剂量。对于病情较重的患者，综合评估其身体状况，若能耐受可试验性给予大剂量激素冲击治疗，甲泼尼龙500mg~1000mg，治疗3天后逐渐减量免疫抑制剂常用的免疫抑制剂有环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等。免疫抑制剂通常与激素联合应用。有研究显示，硫唑嘌呤与高剂量激素联合应用可提高生存率，但仍需进一步研究2治疗3抗纤维化药物吡非尼酮为是一种羟基吡啶低分子量化合物，通过调节TGF-α1T和炎症因子发挥作用，抑制成纤维细胞的活性，抑制细胞增殖及胶原合成，在实验动物中已证实吡非尼酮有抑制纤维化的作用。细胞因子调节治疗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）阻滞剂如英利西单抗可以用于对甲氨蝶呤耐受的RA患者，但是价格较昂贵。有研究发现干扰素β和γ有抗纤维化的作用，转化生长因子-β（TGF-β）拮抗剂通过阻断TGF-β的作用可抑制肺纤维化发展。4：治疗原发病的同时，要注意减少并发症的发生，改善肺部通气与氧合。此外，由于CTD-ILD患者长期使用激素或免疫抑制剂，也可出现骨质疏松症、消化性溃疡、骨髓抑制等并发症，要密切观察并防止其进展。CTD-ILD病因和发病机制尚不明确患者往往起病隐匿，临床缺乏特异性症状，严重影响患者预后，早期诊断及治疗尤为关键，建议对易并发ILD的患者常规性ＨＲＣＴ及肺功能检查，CTD-ILD治疗方法和治疗效果取决与肺损伤的病理类型及ＣＴＤ的基础情况，目前尚无统一治疗指南，建议个体化治疗，治疗药物多种多样，多种新型药物为临床治疗提供了新思路，但仍需大量临床试验加以证实，近年来CTD-ILD的诊疗方面取得一定进展，但目前仍是临床难点，有待进一步讨论研究。看观谢谢