物理药剂学-第10章

2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学1第十章药物与介质、辅料的相互作用pH对药物的影响阴、阳离子药物间的相互作用药物的螯合作用药物的络合作用药物与环糊精类衍生物的包合作用药物与蛋白质的结合作用药物与天然辅料相互作用2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学2学习要求1、掌握配伍时pH值对药物性质的影响；体内pH值对药物吸收的影响，以及非解离型药物质量分数的计算；阴、阳离子药物、辅料间相互作用的现象以及影响因素。2、掌握配位化合物、络合物、螯合物的定义及相互关系；药物金属螯合物结构的特征与类型；药物金属螯合物的稳定常数；影响螯合物稳定的因素及影响规律。熟悉药物金属螯合物的应用。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学3学习要求3、掌握药物分子络合物的种类及形成分子络合物的作用力；传荷络合物的定义、组成、常见类型；电子受体与电子供体的定义与种类；氢键络合物的组成及其对药物作用的影响；络合反应的稳定常数。熟悉络合物在制剂中的应用。4、掌握包合物的定义，包合作用的性质，包合物的组成，包合作用力；常见的包合材料的种类，环糊精及其衍生物的结构特征，环糊精包合物的稳定常数；环糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的应用。熟悉环糊精包合作用的特点；包合作用增加难溶性药物溶解度的特点。了解包合物的类型。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学4学习要求5、掌握药物与蛋白质的结合作用；蛋白结合作用的平衡常数；药物与蛋白质结合对药物作用的影响。6、了解药物与磷脂、明胶、甲壳质等天然辅料间的相互作用。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学5辅料药物介质单一药物复方药物体外介质体内介质天然合成药物间相互作用药物与介质间相互作用药物与辅料间相互作用2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学6§1药物受pH变化的影响配伍时pH值对药物性质的影响体内pH值对药物吸收的影响2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学7一、配伍时pH值对药物性质的影响介质pH值制剂质量不合格、副作用刺激性有效性稳定性溶解度副作用药效↓降解沉淀2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学8eg.1红霉素适宜的pH6.0～8.0，当超出此范围时迅速降效，因此不宜用pH值低的葡萄糖作溶媒[1]。eg.2头孢菌素类用pH＜3的溶液配制时会析出结晶，外观和抗菌活性也受影响，故应避免用酸性溶液配制[2]。[1]许树梧.临床用药精要.北京:人民卫生出版社,2001,201.[2]华毛加.注意掌握头孢菌素类抗生素临床配制和投药时间.青海医学院学报,1999,20(3):59.2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学9二、体内pH值对药物吸收的影响药物吸收产生药效重吸收降低排泄解离型未解离型2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学10[]lgapKpH][][lg非离子形式离子形式弱酸性药物apKpH][][lg非离子形式离子形式弱碱性药物pHpKa2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学11§2阴、阳离子药物、辅料间的相互作用2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学12阴、阳离子间相互作用药物间的配伍变化沉淀络合相分离离子强度温度pH2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学13eg.1色氨酸钠与tetradecyldimethylammoniumbromide的配伍禁忌和相容范围研究。eg.2邻氯青霉素钠与氯丙嗪、磷酸可待因、麻黄碱等混合产生沉淀，5h后抗菌效力降低20%，5d后降低99%。eg.3Irvin等研究认为：离子对的形成使电荷消失成为中性物质，药物的物理性质改变，亲脂性增强，形成离子对可促进带电药物的吸收。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学14§3药物的螯合作用药物金属螯合物结构的特征与类型药物金属螯合物的稳定常数影响螯合物稳定的因素药物金属螯合物的应用2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学15配位化合物（coordinationcompound）：简称配合物，也叫错合物、络合物，为一类具有特征化学结构的化合物，由中心原子或离子（统称中心原子）和围绕它称为配位体（简称配体）的分子或离子，完全或部分由配位键结合形成。螯合物（chelate）：是配合物的一种。由具有一个或多个多齿配位体提供多对电子对与同一中心体（金属离子）通过形成螯合环的化学反应—螯合作用而得到的具有环状结构的配合物。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学16药物的螯合作用：药物与金属原子或离子之间通过相互作用，形成环状配位化合物，亦称金属螯合物，简称螯合物的作用。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学17一、药物金属螯合物的结构特征与类型药物金属螯合物的结构特征螯合剂的结构类型2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学18药物金属螯合物的结构特征分子中都含有几个环，以五元环、六元环最稳定。中心原子以过渡元素为主，它们含有未充满的轨道，能容纳配体供给的电子对。具有配合物的一般共性外，还有一些其他的特殊性质，如特殊的颜色、难溶于水、易溶于有机溶剂、通常比简单配合物稳定等。许多金属离子生成螯合物后，使其性质上的差异更显著，因而使螯合物在金属元素的分析、分离、提取等方面等到广泛应用。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学19螯合剂的结构类型（按配位原子的种类）氮氧氮和氧硫有机胺类：乙二胺丙二胺多乙烯胺含氮杂环：吡啶、喹啉类衍生物多元酸多元醇羟基羧酸氨基酸邻氨基酚8-羟基喹啉偶氮类—S—S——S—O——S—N—2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学20螯合作用的应用金属离子的掩蔽金属离子的沉淀金属离子的萃取金属离子的分离药物分析2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学21二、药物金属螯合物的稳定常数金属离子M与单齿配体A反应生成非螯合的配合物：M+nAMAnnnAAAAAMMARTKRTSTHG]][[][lnln金属离子M与二齿配体DA反应生成螯合的配合物：M+n/2（DA）M（DA）n/22/2/]][[])([lnlnnnDADADADADAMDAMRTKRTSTHG2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学22三、影响螯合物稳定的因素螯环大小和数量螯环的大小与螯合剂的结构直接相关。五元或六元螯环稳定。螯环数目越多，螯合物越稳定。叶绿素、血红素金属离子的结构离子的电场强度大，形成的螯合物稳定。金属离子的极化作用对螯合物的稳定性也有较显著的影响。空间位阻效应配位原子附近最好不存在空间位置上阻碍与中心离子配位的其他基团。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学23四、药物金属螯合物的应用解毒剂：生成可溶性金属螯合物由肾排出。细菌和霉菌的抗菌剂：8-羟基喹啉与Fe3+形成的螯合物抗结核作用：对氨基水杨酸的金属配合物与螯合物药物金属螯合物延缓或阻止金属离子对药物的催化降解和变色。减慢或降低药物吸收造成配伍禁忌，导致药效下降或变色。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学24§4药物的络合作用药物传荷络合物的形成与类型药物氢键络合物络合反应的稳定常数络合物在制剂中的应用2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学25药物分子络合物主要靠分子间力、氢键及电荷转移等分子间的相互作用而形成。种类：传荷络合物氢键络合物特点：键能较小，属于弱键型的络合物2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学26一、药物传荷络合物的形成与类型传荷络合物（chargetransfercomplex,CTC）：在电荷转移体系中，电性差别较大的两个分子间，多电子的分子向缺电子的分子转移电子（或迁移负电荷），这两个分子之间产生电荷迁移力，因而结合成分子络合物，称~。络合物形成时有电子供体和电子受体。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学27电子供体电子供体（electrondonor）：具有结合力较弱的电子，而且具有较高能量轨道的分子或离子、自由基。电离能低，可以作还原剂。种类：具有孤对电子的n-供体：R-NH2，R-I含有不饱和键的π-供体：C6H5-CH=CH2容易受化学环境影响而发生极化的σ-供体：R-F具有还原性的自由基供体R-供体：Na∙，H∙2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学28电子受体电子受体（electronacceptor）：具有较高电子亲和能的分子或离子、自由基。可以作氧化剂。种类：具有低位空轨道的n-受体：BF3缺乏π电子的苯衍生的和与π电子结合很牢的不饱和化合物为π-受体：苦味酸卤素分子、卤代烃以及具有正性碳原子的化合物为σ-受体：I2，CHCl3具有氧化性的自由基受体Q-受体：I∙，O∙2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学29传荷络合物的类型醌氢醌型络合物：卡他林苦味酸型络合物卤素分子型络合物：PVP-I2三类常见的杂环化合物的传荷络合物•吩噻嗪类络合物：如氯丙嗪型络合物•咯嗪类络合物：如核黄素型络合物•黄嘌呤类络合物：如咖啡因型络合物2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学30二、药物氢键络合物氢键是分子中原子或基团间相互作用的一种特殊的分子间力，具有方向性与饱和性。在药物与辅料，机体、组织等作用中普遍存在。络合物形成时有质子供体和质子受体。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学31二、药物氢键络合物生物体系中的氢键络合物：蛋白质三维结构维持稳定的作用力。氢键络合物与药物作用：•增强药效•增加药物与受体络合物的稳定性：局麻药•稳定性随生成氢键的数目增多而增大。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学32三、络合反应的稳定常数药物分子A与络合剂B反应生成络合物：mA+nBAmBnC0ab0Cta-mxb-nxxKm:nnmnmnxbmxaxK)()(:2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学33四、络合物在制剂中的应用增加药物的稳定性：少量咖啡因↑苯佐卡因在水溶液中的稳定性。（传荷）吡唑酮类物质抑制核黄素光照分解。（传荷与氢键）菸酰胺、咖啡因、吡多辛等可防止氯丙嗪的光照分解。（传荷）络合物在制剂中的应用改变药物的溶解度：加入络作剂，生成可溶性络合物，可增大药物的溶解度。加入络合剂，生成难溶性或不溶性络合物。助溶2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学34生成可溶性络合物生成难溶性或不溶性络合物2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学35§5药物与环糊精类衍生物的包合作用药物与环糊精及其衍生物的包合作用环糊精及其衍生物包合作用在药物制剂方面的应用2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学36一、药物与环糊精及其衍生物的包合作用包合物概述包合材料包合作用的稳定常数包合作用提高药物稳定性的判断包合作用的特点包合作用增加难溶性药物溶解度的特点2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学37包合物概述包合物（Inclusioncompound）：一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内所形成的具有独特形式的复合物。包合作用的性质：不以化学键结合为特征，包合过程是物理过程，不是化学过程，属于一种非键型络合物。2010-09暨南大学药学院药剂学教研室----物理药剂学38包合物的组成：主分子(hostmolecule)：具有包合作用的外层分子称~。客分子(guestmolecule或enclosedmolecule)：被包合到主分子空间中的小分子物质，称~。包合作用力：范德华力氢键疏水键电荷迁移力20