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特殊人群的临床用药药理作用、作用机制药物效应动力学药物代谢动力学吸收、分布、代谢、排泄机体药物药物的跨膜转运方式有两种：被动转运主动转运被动转运简单扩散滤过易化扩散主动转运脂溶性水溶性细胞内细胞外药物通过细胞膜的方式影响药物被动转运的因素药物脂溶性高低药物分子量大小药物的解离度:离子障临床意义:主要应用在药物中毒的解救上。如服用碳酸氢钠，可碱化血液和尿液，促进弱酸性药物苯巴比妥排泄；服用氯化铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性药物美加明排泄。药物体内过程组织，细胞DDP给药部位D排泄血液DP吸收分布代谢D=游离型药物DP=蛋白结合型药物（一）吸收药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收（absorption）。影响药物吸收的因素1.药物的理化性质及剂型2.给药途径3.吸收环境给药途径与血药浓度的关系第一关卡效应（首过效应）口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首过消除（firstpasselimination）。（二）分布（distribution）药物从血循环通过多种生理屏障转运到各组织器官的过程称为分布。影响药物分布的因素药物与血浆蛋白的结合体液的pH器官血流量组织的亲和力特殊屏障1.与血浆蛋白结合D＋PDP•影响因素有游离型药物浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白的亲和力。•结合型药物为无活性形式，不能跨膜转运。•药物与血浆蛋白结合的特异性低，易发生竞争性置换的药物相互作用。药物血浆蛋白结合型药物+有活性，可转运暂时丧失活性，储存型不被转运血浆蛋白结合率竞争性置换双香豆素保泰松表-药物在血浆蛋白的置换关系结合率高的药物被置换的药物引起后果长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞咪保泰松、羟布宗、水杨酸类、氯贝丁酯、苯妥英钠水杨酸类、磺胺类、呋塞咪乙胺嘧啶呋塞咪维拉帕米水杨酸类磺酰脲类双香豆素、华法林甲氨蝶呤奎宁水合氯醛卡马西平、苯妥英钠维拉帕米血糖过低凝血障碍导致出血血细胞减少症、血质不调金鸡钠反应、中性白C减少出汗、脸潮红、血压升高增强两药毒性增强维拉帕米降压效应及其毒性2.器官血流量与再分布(redistribution)吸收的药物通过血循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移。如硫喷妥钠。3.与组织细胞结合药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。如：碘、钙、四环素。血脑屏障：指血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。包括血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障。分子量较大、血浆蛋白结合率较高、极性较大、脂溶性较小的药不易透过此屏障胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，其通透性与一般毛细血管无显著差别。应该注意的是几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，故孕妇用药应谨慎，防止造成胎儿中毒或致畸。（三）生物转化药物在体内发生的化学变化称为生物转化（biotransformation），又称代谢（matabolism）。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。生物转化步骤第一步为氧化、还原或水解反应。第二步为结合反应。药物极性水溶性酶排泄结合化学结构改变(生物转化,代谢)活化失活氧化还原水解酶药物在肝脏进行生物转化需要酶的参与，简称药酶。分微粒体酶和非微粒体酶两类。微粒体酶：是促进药物生物转化的主要酶系统，主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450，由于其与CO结合后的吸收光谱主峰在450nm处而命名。肝药酶的特点特异性不高活性和含量不稳定且个体差异大药物可影响其活性药酶诱导剂和药酶抑制剂药酶抑制剂凡能使药酶活性降低或合成减少的药物如氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼等。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。药酶诱导剂凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物如苯巴比妥、苯妥英、利福平等，它可加速药物自身和其它药物的代谢。药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受性。苯巴比妥加速双香豆素代谢412202836306090120150180210服药时间(日)血药浓度(mg/L)苯+双双香豆素凝血酶原时间苯巴比妥六、排泄（EXCRETION）药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。•肾脏排泄肾小球过滤肾(近曲)小管分泌主动分泌肾(远曲)小管重吸收被动扩散尿液pH•胆汁排泄肝肠循环(hepatoenteralcirculation)•其它排泄：汗液、唾液、泪液、乳汁等第三章老年人用药我国界定60岁以上的公民为老年人。根据我国的实际情况，规定45～59岁为初老期，60～79岁为老年期，80岁以上为长寿期。我国老龄化速度快于世界老龄化速度，每年以800万的速度增加，到2020年我国65岁以上老龄人口将达1.67亿人，全世界四个人中就有一个是中国老年人。一、老年人生理生化功能特点神经系统脑细胞老化，脑血液循环在30岁以后逐渐减慢。心血管系统心脏功能减弱，动脉弹性降低，收缩压明显上升，反射性调节功能下降，对α受体阻断剂敏感性增高，易发生直立性低血压。对强心苷药物反应敏感。呼吸系统老年人肺的容量和重量随年龄的增加而减少，70岁时的肺泡面积仅为30岁的80%左右。消化系统胃酸分泌减少老年人胃黏膜萎缩，消化力减弱。肠、肝脏血流量下降。泌尿系统肾功能减弱，药物消除能力减退。内分泌系统对葡萄糖和胰岛素的耐受力下降，血糖调节能力下降。免疫功能普遍降低，易患感染，免疫性疾病，肿瘤等。其他肌肉减少，脂肪组织增多老年人药代动力学变化的总趋势是药物的血浓升高，药物的半衰期延长；而肾排泄的减少则是这一变化的关键因素。二、老年人药动学特点1.吸收(absorption)吸收少、慢而持久胃酸分泌减少胃排空速度、肠蠕动减慢胃肠、肝血流量减少（首过消除减弱）2.分布(distribution)水溶性分布少，脂溶性分布广，结合型减少机体组成成分改变:水分减少、脂肪增加血浆蛋白改变:白蛋白合成,主要影响高血浆蛋白结合率（＞80%）药物机体组分的变化━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━组分25岁75岁变化率(％)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━组织40％47％+17.5脂肪15％30％+100骨8％5％-16.7其他组织17％12％-29体液60％53％-11.7细胞内液40％33％-17.5细胞外液20％20％0血液8％7.5％-6.2血浆白蛋白40g/L30g/L-25━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━3.代谢(metabolism)药物代谢减慢肝血流量减少肝体积减小，数目减少肝药酶活性降低，肝药酶诱导或抑制作用减弱用药量应为年轻人的1/3~1/2肝功能正常代谢功能正常4.排泄(elimination)排泄减慢肾体积缩小（20%）肾小球数目减少（30%~50%）肾血流量降低（50%~60%）主要经肾排泄药物，需减量或延长给药间隔时间三、药效学特点药物进入机体后产生的药物效应的大小除与药物剂量、血中药物的浓度有关外，与机体组织器官对药物的敏感性亦有很大关系，由于老年人组织器官的功能发生改变，从而对药物的反应也发生相应的改变。心血管系统变化：心输出量及动脉顺应性降低，压力感受器敏感性降低，对利尿药和降压药敏感，易发生药物性体位性低血压。神经系统变化：脑萎缩，脑细胞数目减少，脑血流量降低，导致中枢神经系统功能减弱，中枢兴奋药作用减弱，中枢抑制药作用增强。内分泌系统变化：受体减少，激素水平降低（如性激素、糖皮质激素）。免疫功能变化：细胞免疫、体液免疫功能减弱。免疫功能降低使抗生素治疗无效，但药物变态反应并未明显减少。凝血因子合成减少，易发生药物所致自发性出血。骨盐代谢增强，易出现骨质疏松。四、老年人常见药物不良反应(1)用药种类较多，疗程较长，多病集于一身。(2)主观选择药物的愿望强，迷新药，贵重药。(3)自觉病情较轻，病情进展较快。(4)用药顺应性差（对医嘱执行的程度）。(5)用药不良反应发生率高，易发生并发症（6）同药异名，药物剂型与规格繁多。老年人易患的疾病（1）城市：高血压、冠心病、高血脂血症、慢性支气管炎、脑血栓病、糖尿病及恶性肿瘤等。农村:慢性支气管炎、肺气肿、慢性胃炎、消化性溃疡、风湿性类风湿性关节炎等。（2）导致老年人死亡的主要疾病按系统:心血管疾病、恶性肿瘤、脑血管疾病及呼吸系统疾病；按单个疾病:恶性肿瘤、冠心病、肺心病、脑血管栓形成及脑出血。慎重区别疾病发生的主观和客观影响因素，要全面综合分析，权衡利弊缓急，做到合理用药。(1)明确用药目的，严格掌握适应证尽可能少用药、不用药，简化药疗方案(2)恰当选择药物种类及剂型选用温性药和便于服用的药物，液体、粉剂药五、老年人用药原则第四章妊娠期和哺乳期合理用药第一节妊娠期妇女用药一、妊娠期母体药动学特征1.吸收：口服吸收慢、少、持久胃酸分泌减少胃肠排空、蠕动减慢2.分布：血容量、体液量增加，血浆容积增加50%，使药物需要量高于非孕妇。3.消除：早期心博量↑→肾血流量↑，排泄↑晚期肾动脉受压→肾血流量↓，排泄↓二、妊娠期胎儿药动学特点在整个妊娠期，母体—胎盘—胎儿形成一个生物学和药代动力学单位。药物经胎盘的转运与代谢母体用药—血液—胎盘—胎儿体内二、妊娠期胎儿药动学特点1.吸收羊水肠道循环2.分布1）胎肝、脑、心脏在身体的比例大，血流量多，所以药物游离浓度高2）20~40%药从脐静脉直接进入下腔静脉，到达右心房，增高了药物直接到达心脏的浓度。3）胎儿血脑屏障尚未发育完全，药物易进入中枢神经系统。4）血浆蛋白含量低，游离型药物多5）胎儿脂肪组织少，影响脂溶性药物的分布3.代谢部位—胎肝、肾上腺等活性—比成人低，为成人的30-60%。可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加。4.排泄肾小球滤过率低，排泄慢胎儿消除药物的主要方式是将药物返运回母体由母体消除。水溶性代谢产物在体内蓄积（如沙利度胺事件）三、妊娠期合理用药1.不同妊娠时期用药特点1月内“全”或“无”现象，可致流产1~3月内影响器官和系统发育，造成畸形3月后牙、神经系统、女性生殖系统功能异常药物对胎儿危害的分类标准A:动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全；B:动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；C:仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实；D:临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替代药；X:证实对胎儿有危害，禁用。2.用药原则尽量少用，可单独用药的不联合用药。避免用新药：用结论较确切的药物（如无孕妇禁忌），不用不了解的新药。首选口服必要时终止妊娠妊娠期抗菌药物的应用妊娠期感染的病原菌，除尿路感染多为大肠埃希菌外，一般为需氧菌和厌氧菌混合感染。因此，首选青霉素、头孢菌素或Β－内酰胺酶抑制剂复合制剂，可安全用于妊娠各期感染患者。特殊人群抗菌药物合理应用头孢菌素类是最适合孕妇使用的抗菌素。作用机制与青霉素相似，过敏反应率低，尚无致畸报道。此外，此类药物胎盘通透性好，常用于产科感染性疾病，特别是用于早期破膜伴发的羊水感染和胎儿感染。３、慎用、禁用的抗菌药（１）氨基苷类包括链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等。主要对G－菌、厌氧菌均有效，有抗生素后效应。但此类药物具有较大的耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用和过敏反应。且易通过胎盘屏障，对胎儿造成严重的损害。（２）氯霉素、四环素类等氯霉素由于能抑制骨髓造血功能，导致再生障碍性贫血，易透过胎盘屏障在胎儿体内蓄积中毒，导致新生儿“灰婴综合症”。四环素与钙的结合可干扰正常的牙齿和骨骼的生长，引起新生儿黄牙和牙釉质发育不良。恒牙发育也受影响，易患龋齿。（３）磺胺类易透过胎盘屏障和血脑屏障，妊娠中、晚期可使胎儿血中游离胆红素过多，引起新生儿黄疸，甚至出现核黄疸；同时，动物实验证明有可致胎儿畸形，故孕妇禁用。（