2018ASCO胰腺癌进展by陈展洪

2018年ASCO胰腺癌新进展中山大学附属第三医院肿瘤内科陈展洪2018年9月7日内容提纲转化性研究：吸烟与胰腺癌、超声内镜弹性应变率比值与化疗个体化选择、LewisA阴性的胰腺癌改变临床实践：胰腺癌FOLFIRINOX辅助化疗新辅助治疗越发受重视：改善患者生存晚期患者化疗:维持化疗、轮替化疗及S1-IROX、二线化疗剂量调整免疫治疗：理论与标志物转化性研究吸烟与胰腺癌超声内径弹性应变率比值与化疗个体化选择LewisA阴性的胰腺癌吸烟的胰腺癌患者寿命缩短JClinOncol.2017Jun1;35(16):1822-1828.吸烟、m6A甲基化修饰与胰腺癌m6A甲基化修饰m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常见、最丰富的真核生物mRNA转录后修饰形式之一。该修饰过程是动态可逆的，并由甲基转移酶复合体（METTL3，WTAP和METTL14组成）、去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相应的阅读器（YTHDF或YTHDC等）协同调控。目前，m6A的生物学功能已备受关注，并成为生命科学热门研究领域之一。胰腺癌间质、超声内镜弹性应变率比值SR胰腺癌丰富的间质是其化疗敏感性差的原因之一。间质影响了化疗药物的运输和弥散，明确胰腺癌间质比例可能有助于胰腺癌化疗疗效预测和方案选择。胰腺癌术后患者可以通过病理切片分析获知间质比例，但对于非手术患者而言，细针穿刺获得的少量标本并不足以准确分析间质比例。胰腺癌间质的主要成分是成纤维细胞，成纤维细胞越多，肿瘤相对越硬。超声内镜弹性应变率比值SR可以反映胰腺肿瘤的硬度。AnnSurg.2018Aug3AnnSurg.2018Aug3在高SR的患者中，可选择吉西他滨+白蛋白紫杉醇首先在可切除胰腺癌患者中证实了SR和术后病理切片中的间质比例呈正相关，并且可以预测预后。高SR患者预后较低SR患者差，SR是可切除胰腺癌的独立预后因素。其次，分析了局部进展期胰腺癌患者中超声内镜弹性应变率比值SR的预后价值，令人惊讶的是其并不与预后相关再次进行分层分析，发现含有白蛋白结合型紫杉醇这一具有去间质化功能药物的AG方案中，SR高的患者预后较SR低的患者好；而对于其他不含白蛋白结合型紫杉醇的基于吉西他滨的化疗方案，SR低的患者效果较好。AnnSurg.2018Aug3LewisA阴性的胰腺癌：CEA、CA125的价值部分胰腺癌患者CA199不升高，其中一个原因就是CA199是LewisA血型抗原的一部分，某些人群由于缺少这种基因，不表达CA199，即使发生胰腺癌也不能合成CA199而产生假阴性。白种人群占5%~10%。AnnSurg.2017Apr;265(4):800-805.改变临床实践：FOLFIRINOX辅助化疗辅助化疗史上最长生存期PRODIGE24/CCTGPA.6:StudyDesignPRODIGE24/CCTGPA.6:ConclusionsInpatientswithresectedpancreaticductaladenocarcinoma,adjuvantmFOLFIRINOXsignificantlyprolongedDFS,MFS,OS,anddisease-specificsurvivalvsgemcitabineMedianDFS:21.6vs12.8mos(HR:0.58;95%CI:0.46-0.73;P.0001)MedianMFS:30.4vs17.7mos(HR:0.59;95%CI:0.46-0.75;P.0001)MedianOS:54.4vs35.0mos(HR:0.64;95%CI:0.48-0.86;P=.003)DFSbenefitfavoredmFOLFIRINOXacrossallanalyzedsubgroupsmFOLFIRINOXassociatedwithmoretoxicitythangemcitabinebutAEsgenerallymanageableInvestigatorsconcludethatinWesterncountriesmFOLFIRINOXshouldbeconsideredasnewSoCfollowingresectionforpatientswithpancreaticcancerandgoodperformancestatusConroyT,etal.ASCO2018.AbstractLBA4001.新辅助治疗越发受重视：改善生存PREOPANC研究可手术胰腺癌患者接受新辅助化疗预后更好新辅助治疗+手术胰腺癌患者生存期长PREOPANC研究PREOPANC:ConclusionsInpatientswithresectableorborderlineresectablepancreaticcancer,investigatorssuggestthatpreoperativeradiochemotherapymayimproveoutcomescomparedwithimmediatesurgeryMedianOS:17.1vs13.7mos,respectively(P=.074)MedianDFS:9.9vs7.9mos,respectively(P=.023)R0resection:63%vs31%(P.001)ToxicitycomparablebetweenarmsSeriousAEs:46%vs39%(P=.28)vanTienhovenG,etal.ASCO2018.AbstractLBA4002.可手术胰腺癌患者接受新辅助化疗预后更好JClinOncol.2017Feb10;35(5):515-522.doi:10.1200可手术胰腺癌患者接受新辅助化疗预后更好中位生存期：UR：21mvsNAT：26m真实世界研究：新辅助治疗后接受手术治疗局部进展期胰腺癌患者预后好415局部进展期胰腺癌患者均有接受新辅助治疗接受超过5个月化疗但未行手术治疗患者：19.9个月接受超过5个月化疗但未行手术治疗患者+SBRT：25.5月新辅助治疗+手术：35.3个月晚期胰腺癌患者化疗维持化疗：PRODIGE35-PANOTIMOX轮替化疗：GABRIOXⅡ期结果S1-IROX二线化疗剂量调整：NAPOLI-1FOLFIRINOX直至进展，FOLFIRINOX诱导后LV5FU维持治疗，或序贯吉西他滨和FOFIRI.3一线治疗在转移性胰腺癌：一项随机II期研究（PRODIGE35-PANOTIMOX）背景LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000CanrayTetal.NEJM2011;364:1817-25.背景LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000背景表3.在安全性人群中，大部分3度或4度的AE发生在超过5%的患者中事件FOLFIRINOX(N=171)Gemcitabine(N=171)P值血液学中性粒细胞减少症75/164(45.7)35/167(21.0)0.01发热性中性粒细胞减少9/166(5.4)2/169(1.2)0.03血小板减少症15/165(9.1)6/168(3.6)0.04贫血13/166(7.8)10/168(6.0)NS非血液学乏力39/165(23.6)30/169(17.8)NS呕吐24/166(14.5)14/169(8.3)NS腹泻21/165(12.7)3/169(1.8)0.01感觉神经病变15/166(9.0)0/1690.01丙氨酸氨基转移酶升高12/165(7.3)35/168(20.8)0.01血栓栓塞11/166(6.6)7/169(4.1)NS•FOLFIRINOX方案限制性毒性有血液学及非血液学（消化道，神经毒性…)•我们研究评估奥沙利铂”stopandgo”策略，如结直肠癌OPTIMOX1研究，以及一个可供选择的后续策略TournigondC.JCO2006;20:394-400.LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000PRODIGE35PANOPTIMOX的研究设计*奥沙利铂85mg/m2,伊立替康180mg/m2,亚叶酸200mg/m2,5FU丸剂400mg/m2，5FU静脉滴注2400mg/m246h；14天1周期**亚叶酸200mg/m2,5FUbolus400mg/m2，5FU静脉滴注2400mg/m246h；14天1周期***伊立替康90mg/m2D1,亚叶酸200mg/m2,5FUbolus400mg/m2，5FU静脉滴注2400mg/m246h,伊立替康90mg/m2D3;14天1周期****吉西他滨1000mg/m2D1,D8,D15;28天1周期转移性胰腺癌患者未接受过化疗RA组：12个周期的FolfirinoxB组：Folfirinox（8个周期），随后LV5FU2**用于疾病控制，假使发生进展，引入FolfirinoxC组：Folfiri3***(2个月)以及吉西他滨****连续治疗（2个月）分层因素•中心•胆道支架•年龄65岁vs65岁LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000首要终点来评估6个月PFS率PRODIGE35PANOPTIMOX的研究设计LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000基线特征IITSetA组（N=91）B组（N=92）C组（N=90）N=273年龄（年）-中位64.5564.1865.8864.81-范围39.90-75.9740.32-75.2745.21-75.6439.9-75.97性别-男性56(61.54)58(63.04)47(52.22)161(58.97)-女性35(38.46)34(36.96)43(47.78)112(41.03)ECOG‐036(39.56)44(47.83)36(40.00)116(42.49)‐155(60.44)48(52.17)54(60.00)157(57.51)胆道支架‐是17(18.68)25(27.17)23(25.56)65(23.81)‐否55(60.44)67(72.83)67(74.44)208(76.19)胰腺肿瘤手术15(16.48)10(10.87)9(10.00)34(12.45)转移部位数目‐151(56.04)58(63.04)52(57.78)161(58.97)‐227(29.67)26(28.26)25(27.78)78(28.57)‐≥313(14.28)8(8.69)13(14.44)34(12.45)LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000首要终点（mITT）6个月无进展生存率A组（N=87）B组（N=91）C组（N=88）6个月PFS生存率：N%[95%单侧CI]41(47.1)40(44.0)[35.1;53.1]30(34.1)[25.7;43.3]•A组结果与PRODIGE4生存率结果相一致•Firgem(C组)考虑为无效的•Folfirinox与5FU(B组)维持治疗考虑为有效的LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000无进展生存期(PFS)LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000总生存期（OS）LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000耐受性：最常见3-4级不良事件两个患者死于治疗相关原因：一个是败血症来自folfirinox组，一个是高渗性昏迷来自firgen组SP集A组（N=88）B组（N=91）C组（N=87）‐血液学1（1.1）5（5.5）1（1.1）‐中性粒细胞减少症25（28.4）23（25.3）28（32.2）‐发热性中性粒细胞减少1（1.1）5（5.5）‐‐血小板减少症4（4.5）5（5.5