独特药代铸就简单有效阿奇霉素的PKPD

阿奇霉素的药代动力学/药效学张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所问题（一）健康成人口服阿奇霉素500mg后，72-96小时，肺组织浓度与血清浓度的比值为：A.10B.30C.50D.100问题（二）阿奇霉素给药1小时后，人多型核中性粒细胞内阿奇霉素浓度和细胞外浓度的比例为：A.2B.48C.97D.146PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO阿奇霉素CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3红霉素阿奇霉素分子结构阿奇霉素氮环内酯类。红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代，并增加一个碳原子，成为15元环结构。希舒美®：阿奇霉素二水合物，立体化学结构稳定性强阿奇霉素口服制剂及给药方案阿奇霉素片剂：250mg/片给药方案：3天疗法：500mg/天×3天5天疗法：500mg×1天，250mg×4天阿奇霉素二水合物缓释干混悬剂给药方案：单剂给药：2g×1天日1次，短程血药浓度维持持久，消除半衰期（t1/2）长健康志愿者口服阿奇霉素片剂平均药时曲线3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6时间(小时）平均药物浓度(mg/L)Dataonfile,PfizerInc阿奇霉素药代动力学特性a:缓释干混悬剂结果与片剂结果来自于不同临床试验；b:第1日数据；c:中位数；d:n=21PK参数给药方案（疗程）a缓释干混悬剂片剂2.0g(单剂)500mg/日(3日)500mg(第1日)250mg/d(第2~5日)Cmax(ug/ml)0.8210.441b0.434bTmax(h)C5.02.5b2.5bAUC24(ug*h/ml)8.622.58b2.60bAUCinf(ug*h/ml)20.0d17.414.9t1/2(h)58.4d71.868.9阿奇霉素不同给药方案的PK参数Cmax(mg/L)Vd(L/Kg)阿奇霉素0.423头孢克洛5.00.2环丙沙星3.51.4红霉素0.9~1.41.5青霉素10.00.2阿奇霉素PK特性表观分布体积（Vd)显著高于其他类抗菌药物阿奇霉素与不同抗菌药PK参数比较9阿奇霉素和β内酰胺类的组织穿透性比较（组织/血清比例）FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.阿奇霉素组织穿透性更高独特PK特性感染组织阿奇霉素β内酰胺类肺＞1000.31扁桃体、鼻窦组织＞1000.24～0.16中耳渗液＞3000.15皮肤35阿奇霉素PK特性吸收后快速分布到组织中不仅分布在组织间液，并在组织细胞内蓄积弥散到细胞外，回到组织间液和血流细胞、组织间液和血流之间的动态平衡使得组织内保持高而稳定的浓度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.高而稳定的组织浓度阿奇霉素PK特性组织或体液给药后时间(h)组织或体液浓度(ug/ml)相应的血浆或血清浓度(ug/ml)组织或体液浓度与血浆或血清浓度比值皮肤72-960.40.01235肺72-964.00.012100痰液a2-41.00.642痰液b10-122.90.130扁桃体c9-184.50.03100扁桃体c1800.90.006100子宫颈d192.80.0470a:首次给药后2－4h标本;b:首次给药后10－12h标本;c:首次给药250mg，bid，q12h;d:单次给药500mg后19h阿奇霉素组织内分布广泛及穿透性高阿奇霉素PK特性健康成人口服阿奇霉素500mg后的各组织体液浓度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871阿奇霉素单剂口服500mg后各组织中药物半衰期阿奇霉素PK特性部位半衰期(h)前列腺60扁桃体76女性生殖系统67FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82阿奇霉素在支气管、肺组织体液、肺泡巨噬细胞中浓度高、长时间的持续存在行选择性肺部手术病人口服阿奇霉素后支气管、肺组织体液药物浓度阿奇霉素PK特性体内的分布模型血清吸收排泄血清组织间隙组织间隙吞噬小体溶酶体细胞内阿奇霉素PK特性15血清和白细胞中药物浓度(g/mL)给药后时间(h)0.0010.010.1110100100010000050100150200250300血清多型核中性粒细胞单核细胞12例健康成年志愿者口服阿奇霉素500mg×3天给药后血清及血细胞内浓度AmsdenGW.etal.AntimicrobAgentsChemother.1999;43:163-165.白细胞中阿奇霉素浓度约高于同期血清浓度100倍阿奇霉素PK特性给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗菌药摄取率比较C:E:细胞内浓度/细胞外浓度多型核中性粒细胞阿奇霉素摄取率远高于其他抗菌药HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557阿奇霉素阿奇霉素PK特性单核细胞中阿奇霉素与克拉霉素浓度比较500mgbid10天AmsdenGW.IntJAntimicrobAgent1999;11(Suppl1):S7阿奇霉素PK特性GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.阿奇霉素迅速并持久在细胞内聚集阿奇霉素PK特性阿奇霉素在巨噬细胞自发性释放比其他药物缓慢GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.阿奇霉素PK特性感染部位药物释放，药物浓度增高RetsemaJAetal.JAntimicrobChemother.1993;31(supplE):5-16.特殊的靶向释药－吞噬细胞/白细胞摄取和炎症部位转运吞噬细胞摄取靶向转移吞噬细胞对阿奇霉素的转运作用SchentagJJandBallowCH.AmJMed.1991;91(suppl3A):5S-11S;PechèreJC.SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages.In:PechèreJC,ed.IntracellularBacterialInfections.Worthing,WestSussex,UK:CambridgeMedicalPublications;1996:29-34.吞噬细胞移行至感染组织中吞噬细胞在有细菌生长处释放阿奇霉素细菌含高浓度阿奇霉素的溶酶体与吞噬泡融合独特的转运机制－确保感染组织中高浓度在细菌（金葡菌）作用下巨噬细胞释放阿奇霉素显著增加GladueRP,etal.AAC.1989;33:277-282在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于1.5h内向胞外释放负荷量83%的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放23%的药物23浓度(g/mL)化脓性链球菌(皮下)肺炎链球菌(肺)感染病原体(感染部位)32.024.016.08.02.01.00.0非感染感染RetsemaJA,etal.JAC.1993;31(supplE):5-16.金葡菌(腿)吞噬细胞将阿奇霉素转运至感染部位从血清向组织快速分布，组织体液分布广泛且浓度明显高于其他抗菌药物，组织半衰期长被人体吞噬细胞主动摄取，而且高浓度聚集吞噬细胞的独特转运使阿奇霉素高浓度聚集在感染组织PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799;GladueRPetal.AAC.1989:33:277-282;OlsenKMetal.AAC.1996;40:2582-2585.EMMAM.GORDON,PediatrInfectDisJ,2004;23:S102–7阿奇霉素PK特性小结大环内酯类的常见社区呼吸道感染病原菌的MIC90病原体阿奇霉素红霉素克拉霉素PSSP0.120.030.015PISP8168PRSP323232S.py0.120.030.015H.inf0.541M.cat0.060.250.25M.pne0.0010.010.03C.pne0.50.060.015Legi.sp0.1251≤0.125阿奇霉素药效学(PD)大环内酯类体外PAE（Sub-MIC浓度）Odenholt.AAC1995,39:221阿奇霉素PD细菌药物PAE(h)肺炎链球菌罗红霉素8.8克拉霉素2.9阿奇霉素4.7流感嗜血杆菌罗红霉素6.0克拉霉素5.1阿奇霉素8.0红霉素等老一代大环内酯类PK/PD参数T＞MIC最佳参数值％T＞MIC40-50％阿奇霉素等新一代大环内酯类时间依赖性杀菌和强持续效应PK/PD参数AUC24/MIC对肺炎链球菌最佳参数值AUC24/MIC=25阿奇霉素PK/PD特性TMIC药物浓度时间MICCmaxCminAUC阿奇霉素AUC/MIC=25最佳值KaysMB,DenysGAClinTher.2001;23(3):413-24阿奇霉素初始的抗菌效应是浓度依赖性的，药物浓度与MIC的比值越大，细菌数量减少速度越快，暴露时间越长，细菌减少幅度越大，说明疗效越好。但到一定浓度后，并不随药物浓度增高而杀菌活力增强阿奇霉素浓度（×MIC）细菌数量的变化暴露1小时暴露4小时DenHollander,etal,1998,AAC42:377阿奇霉素PK/PD特性希舒美500mg,qd,3天后血清及组织药物浓度阿奇霉素PK/PD特性及给药方案阿奇霉素500mg,日一次×3天给药方案ZithromaxinternationalPrescribinginformation,revisedMarch25,2002,:PfizerInc；FouldsG:1993;31(SupplE):39-50阿奇霉素1～2g口服后在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871阿奇霉素PK/PD特性及给药方案非感染细胞感染细胞01.02.0412162024皮肤脓肿ug/site化脓性链球菌腿部脓肿ug/g金黄色葡萄球菌肺炎ug/g肺炎链球菌28320.51.5浓度阿奇霉素PK/PD特性及给药方案评价阿奇霉素PK/PD必须按照靶组织的药物