肿瘤放化疗后粒细胞减少的预防管理

文献阅读报告肿瘤放化疗后粒细胞减少的预防管理中性粒细胞减少是肿瘤放疗和化疗中常见的不良反应，是引起化疗延迟和减量的首要原因，也是导致放疗暂停的主要原因，随之引起的中性粒细胞减少性发热（febrileneutropenia，FN）可导致危及生命的感染，是最重要的肿瘤急症之一，患者死亡率为7%～11%前言国内G-CSF应用现状✔-张菁，等.临床肿瘤学医师对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G-CSF的现状调查临床肿瘤学医师对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G-CSF的现状调查调查的结果显示：临床肿瘤学医师对规范使用G-CSF的认识不足。在评估初次化疗患者发生FN的风险方面，71.4%的医师知道如何进行FN风险评估，分别有50.0%、63.0%和2.9%的医师明确一级预防性使用、二级预防性使用和治疗性使用G-CSF的时机。病例患者情况：汤**36岁，因卵巢癌术后复发与2018年8月8日行第2周期BEP方案化疗，用药方案：具体予以博来霉素1.35万U静推D1-3、依托泊苷100mg/m2，150mgD1-5，顺铂20mg/m2，30mgD1-5，辅以护胃、护肝、抗过敏、止呕、补液、改善循环等对症支持治疗，化疗期间予以I级护理，密观化疗毒副反应，及时对症处理。8月14日血常规：[wbc]4.07×109/L,[NEU]2.97×109/L,[PLT]275×109/L。8月15日出院。8月26日复查血常规：[wbc]0.95×109/L,[NEU]0.15×109/L。[PLT]70×109/L，体温38.9℃。8月26日入院治疗，予以哌拉西林他唑巴坦4.5gq8h抗感染、rhG-CSF升白、重组白介素–II升板治疗；病例12相关的定义分层管理334总结使用G-CS的注意事项目录par1相关定义何谓中性粒细胞减少？何谓粒缺伴发热？肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的诊断及分级中性粒细胞减少症：指外周中性粒细胞绝对值（ANC＜2.0×109/L）根据中性粒细胞减少症的程度可分为：轻度（ANC1.0×109/L）中度(ANC0.5×109/L~1.0×109/L)重度(ANC＜0.5×109/L)根据血常规的检查结果即可做出中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症的诊断，为排除检查方法上的误差，必要时需反复检查-《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》中性粒细胞减少的分级正常轻度粒细胞减少轻度粒细胞减少中度粒细胞减少中性粒细胞减少的分级和“粒缺”定义粒缺：-指外周中性粒细胞绝对值（ANC)＜0.5×109/L严重粒缺：外周中性粒细胞绝对值（ANC)＜0.1×109/L粒缺定义（ANC)109/L2.01.9~1.51.4~1.01.0~0.50.50.1粒缺严重粒缺-《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》I度II度II度IV度不良反应分级粒缺性发热FN的定义和分级◆在化疗后中性粒细胞减少事件中，最主要的就是中性粒细胞缺乏性发热FN(FebrileNeutropenia)（占30%）ＦＮ定义：为口腔温度＞３８．３℃（腋温＞３８．１℃）或２ｈ内连续２次测量口腔温度＞３８．０℃（腋温＞３７．８℃），且ＡＮＣ＜０．５×１０９／Ｌ，或预计会＜０．５×１０９／Ｌ-《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》中性粒细胞减少的危害中性粒细胞减少是化疗延迟和剂量减少的首要原因（61.2%）。中性粒细胞减少可显著降低患者生活质量粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者与中性粒细胞数500的患者相比，中性粒细胞数500的患者死亡率显著增加德国血液肿瘤学会（AGIHO）par2中性粒细胞减少症预防的分层管理分层管理与预防性使用由于肿瘤类型与化疗方案的不同，以及患者自身条件的差异，建议对接受化疗的患者进行分层管理，以实现个体化预防与治疗ＦＮ的目的（ＣＳＣＯ证据级别为２Ａ）对于接受高ＦＮ风险化疗方案的患者，无论治疗目的是治愈、延长生存时间或是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用Ｇ⁃ＣＳＦ（ＣＳＣＯ证据级别为１Ａ）《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》•这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞发热的高度风险。•化疗方案在危险评估中仅占一个因素，确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者（见MGF-1）。•化疗方案类型只是FN风险的一个方面（见患者发生中性粒细胞减少性发热危险因素MGF-B）膀胱癌•MVAC（甲氨喋呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）（新辅助化疗，辅助化疗，转移性）1乳腺癌•多西紫杉醇+赫赛汀(转移性或复发)2•剂量密集AC→T*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的)3•AT（阿霉素、紫杉醇）(转移性的或复发的)4•AT（阿霉素、多西紫杉醇）(转移性或复发)5•TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）(辅助的)6食管癌和胃癌•多西紫杉醇/顺铂/氟尿嘧啶7肾癌•阿霉素/吉西他滨8卵巢癌•托泊替康22•紫杉醇23•多西紫杉醇小细胞肺癌•托泊替康27肉瘤•MAID（美斯纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪）25•阿霉素26睾丸癌•VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)28•VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂）•BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂）•TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）29黑色素瘤•达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的或复发）18•达卡巴嗪为基础，联合IL-2、α干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、α干扰素）（晚期、转移性的或复发）18中性粒细胞减少性发热高度风险（20%）的疾病及化疗方案化疗方案是化疗所致中性粒细胞减少症最重要的预测因子（ＣＳＣＯ证据级别为２Ａ）MGF-A隐性原发性腺癌•吉西他滨、多西紫杉醇34乳腺癌•多西紫杉醇每21天一次35•表阿霉素（辅助性）36•表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36•CMF经典（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36•AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇（辅助性）（仅taxane部分）37•AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38•FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇39•紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40•长春花碱（转移性的或复发性的）41宫颈癌•顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42•托泊替康（复发或转移性的）43•伊立替康（复发或转移性的）44结肠癌•FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45食管癌•伊立替康/顺铂46•表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶47•表阿霉素/顺铂/卡培他滨47中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案非小细胞肺癌•顺铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)59•顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60•顺铂/多西紫杉醇(辅助、晚期/转移)59,61•顺铂/伊立替康(晚期/转移)62•顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）63•卡铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)62•多西紫杉醇(晚期/转移)61卵巢癌•卡铂/多西紫杉醇64小细胞肺癌•依托泊甙/卡铂66睾丸癌•依托泊甙/顺铂67子宫癌•多西紫杉醇（子宫癌，晚期或转移性）68在评估时，除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素：•老年患者，特别是65岁•既往接受过化疗或放疗•治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在骨髓受侵•治疗前存在：中性粒细胞减少、感染/开放的伤口、最近手术史•体能状况差•肾功能差•肝功能异常，特别是胆红素升高MGF-B中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素16MASCC关于FN风险的评分预测模型（源于1386例FN患者的数据分析）特征评分疾病负担没有或者轻度症状5中度症状3无低血压5无慢性阻塞性肺病4实体瘤或无既往真菌感染4门诊状态3无脱水3年龄60岁2满分26分，如果患者得分≥21分，则属于低风险人群，反之为高风险人群首次化疗前评估a中性粒细胞减少性发热危险评估c成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b高e（20%）中（10-20%）低（10%）中性粒细胞减少性发热预防性应用CSFc,e化疗治疗目的治愈/辅助f延长生存/生活质量控制症状/生活质量CSFs（1级）gCSFs（1级）iCSFsi考虑使用CSF考虑使用CSFi考虑使用CSFk不使用CSFj不使用CSF不使用CSFCSFs=生长因子疾病化疗方案d►高剂量治疗►剂量密集治疗►标准剂量治疗患者危险因素d治疗目的（治愈性或姑息性）MGF-1FN发生的危险度为20%以上为高危，10%~20%为中危，10%为低危，同时根据患者治疗目的是根治性/姑息性治疗来决定是否使用G-CSF高危患者不管是接受根治性还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF而中危患者可考虑使用G-CSF对于低危患者则不须使用G-CSF，仅当患者可能出现严重的粒细胞缺乏并发症甚至有死亡风险时才考虑应用。CSFs的一级预防CSFs的二级预防MGF-2针对于第２次或后续化疗周期CSFs的二级预防MGF-2对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估•如上次化疗出现了FN或剂量限制性中性粒细胞事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案•如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF•出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%~60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%出现FN后在下个疗程中预防性使用G-CSF的主要目的是维持化疗药物的剂量，但并没有研究表明对此类患者不减少化疗药物能够延长DFS或OS各指南推荐FN高危患者给予预防性使用G-CSF中性粒细胞减少症的一级预防FN发生的危险度为20%以上，必须以行一级预防FN发生的危险度为10%~20%，考虑进行一级预防中性粒细胞减少症的二级预防在第２次或后续化疗周期中对既往进行评价，如果既往化疗周期中，患者发生过ＦＮ或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则可以考虑预防性使用Ｇ⁃ＣＳＦ。小结par3使用G-CSF注意事项rhG-CSF的特点及不足特点预防中性粒细胞减少症的发生减轻中性粒细胞减少的程度缩短粒细胞缺乏症的持续时间加速粒细胞数的恢复减少合并感染发热的危险性不足体内半衰期短，仅为3-8个小时易被酶水解和肾脏清除多次注射引起不良反应半衰期不随剂量增加而增加特点长效G-CSF普通G-CSF优势清除方式在血液中清除受ANC的介导肾小球过滤清除+ANC介导的清除机体自我调节清除机制，更加智能高效半衰期血浆半衰期47小时血浆半衰期3-8小时一个化疗周期一次用药即可血药浓度血药浓度更持续稳定峰浓度与谷浓度差异大更有效预防FN，减少3、4度粒细胞减少的持续时间给药频率每个化疗周期（21天）仅注射一次每天注射用药方便，患者依从性更好PEG-G-CSF与G-CSF比较的优势rhG-CSF升高中性粒细胞的作用是剂量依赖性的，给药剂量过低达不到治疗效果，剂量过高则会使中性粒细胞过度增高，引发中性粒细胞过高导致的副作用，临床上一般根据白细胞下降的程度决定rhG-CSF给药剂量，根据国外和我们的经验，推荐给药剂量：白细胞rhG-CSF给药剂量2.0×10９/L50ug/d1.0×10９/L~2.0×10９/L75~100ug/d1.0×10９/L~0.5×10９/L150ug/d0.5×10９/L250~300ug/d临床肿瘤内科手册（第六版）特别指出，rhG-CSF只能在一个周期的化疗药物用药完全结束48小时以后应用如果在化疗开始前或化疗过程中应用rhG-CSG或rhGM-CSF,经rhG-CSG或rhGM-CSF刺激后增加的中性粒细胞很快会被化疗药物破坏，非但不能减轻化疗药物对骨髓造血功能的抑制，还会加重其对骨髓储备功能的损伤，增加重度骨髓抑制的发生风险临床肿瘤内科手册（第六版）PEG-G-CSF（共识级别1）每个周期使用6mg治疗，