药代学

1Pharmacokinetics徐江平2WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong3Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)4药物的体内过程5第一节药物的体内过程6DrugTransport7一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运主动转运易化扩散8简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散91．简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关10酸性药(Acidicdrug):HAH++A碱性药(Alkalinedrug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）：分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少11Ka=[H+][A][HA]pKa=pH-log[A][HA][A][HA]10pH-pKa=酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH12A+H+HAHAH++A[A][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa=2=107-2=105[A][HA]10pH-pKa==104-2=102总量100001总量10113某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？(肾小管重吸收)问题14肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响15肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过163．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性174．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能18药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion191．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠20胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=面积通透系数厚度21GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomachAcid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution22代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)23(2)静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过2425(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2)(5)经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。262.分布(Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位27脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution:28血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），结合量与D、PT和KD有关可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性(Nonspecific&competitive）D＋PDP29A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合30血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成31大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)32胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过；1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）333.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应34I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物35代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄36药物氧化代谢(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系37CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D638药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径39利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羟美芬妥因(mmol)2404.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径41主动分泌(ActiveSecretion)被动重吸收(Passivereabsorption)滤过(Filtration)Kidney42Kidney酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过主动分泌重吸收43LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct44第二节速率过程45药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。定义46一、药物浓度—时间曲线给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度，logarithmconcentration，logC)为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度—时间曲线图(concentration-timecurve，C-T)，也称时量曲线。CtlogCt47血药物浓度的代表性循环血液作为药物和代谢物在体内吸收、分布、代谢和排泄的媒介，在达到动态平衡时，各种体液、组织和药物作用部位的药物浓度与血液中的药物浓度有固定的比例关系。有些体液是难于采集的，血药浓度具有代表性而外周血的采集很便利，因此在实验中成为最常用的样本。48房室模型视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见二、药动学模型49一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分501112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk51三.药物消除动力学EliminationKinetics52体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)53时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度54dC／dt=-k1C0积分得：Ct=C0e-kt取自然对数：InCt=lnC0–kt换成常用对数：logCt=logC0–k/2.303t=logC0/Ct2.303/k若Ct=1/2C0，t即T1/2：T1/2=22.log303/k=0.3012.303/k=0.693/k一、一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比5512481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)56二、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关57消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h58表一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK059混合速率（动力学）低浓度(10mg/L):一级高浓度(10mg/L):零级60四.体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration61时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药62hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL反映药物体内总量Areaundercurve63梯形面积法求AUC0t64二、多次给药(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-maxMTCC