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抗肿瘤创新药非临床安全性研究与评价的关注点国家食品药品监督管理局药品审评中心国家食品药品督管局药品审评中前言前言抗肿瘤创新药的研发现状和特点抗肿瘤创新药的研发现状特点抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重要问题结语抗肿瘤创新药的研发现状和特点抗肿瘤创新药的研发现状和特点恶性肿瘤疾病的发病率不断上升男性恶性肿瘤疾病的发病率不断上升，男性130.3－305.4/10万人，女性39.5－248.7/10万人城市居民前10位死因：恶性肿瘤农村居民前10位死因恶性肿瘤恶性肿瘤脑血管病心脏病恶性肿瘤脑血管病呼吸系病心脏病呼吸系病损伤及中毒呼吸系病心脏病损伤及中毒损伤及中毒……前10位合计904％损伤及中毒……前10位死因合计923%前10位合计90.4％前10位死因合计92.3%（来自卫生部2006年报告）抗肿瘤创新药的研发现状和特点抗肿瘤新药是研发热点数量多类别多抗肿瘤新药是研发热点：数量多、类别多辉瑞“押宝”抗肿瘤药物研发：从2005年以来，辉瑞辉瑞押宝抗肿瘤药物研发：从2005年以来，辉瑞投入抗癌药研究经费提高了60%，达到16亿美元，已有18个富有潜力新药在临床试验（胰腺癌乳腺癌和肺癌）个富有潜力新药在临床试验（胰腺癌、乳腺癌和肺癌）。抗肿瘤新药类别细胞毒性抗肿瘤药物以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物新生血管生成抑制剂肿瘤耐药逆转剂分化诱导剂分化诱导剂天然抗肿瘤药物等抗肿瘤创新药的研发现状和特点研发和评价的特殊性临床需求及其特殊性：风险效益评价具有特殊性：患者急需有效的治疗药物（不同疾病类型、不同临床试验内容）；可耐受一定（不同疾病类型、不同临床试验内容）；可耐受定毒性不同药物结构类型、作用机制的疗效和毒性反应特性不同，应考虑具体药物类型如细胞毒类Vs非细胞毒类抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求研究与评价的关系研究与评价的关系研究：探索或确证性的试验行为，预先行为评价：以临床试验内容为目标寻求循证医学证据，事后行为事后行为抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求评价的技术要求评价的技术要求细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则，胞毒类抗肿瘤药物非临床评价技术指导原则2006。，2008年11月国内外安全性部分的技术指导原则，如ICHM3等GLP规范抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求临床开发计划决策非临床研究和评价要求早期临床方案：包括受试者对象、用药方案（起始剂量递增间隔）不良反应检测（起始剂量、递增、间隔）、不良反应检测、初步疗效评价指标、药代研究新药背景信息药效学、安全性、药代/毒代药效学、安全性、药代/毒代抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求有效性研究有效性研究体外试验体内试验联合用药联合用药耐药株或模型耐药株或模型作用机制研究和评价指标抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求安全性研究研究目标评价要点研究目标评价要点潜在毒性反应及其靶器官系系是否为药理作用的放大？物量效关系和时效关系可逆性药物相关的？毒理学意义和临床意义？最大耐受剂量是否可控？风险评估：风险评估：药代/毒代研究抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求药代/毒代研究以暴露量评价有效性和安全性基本的药代参数，及其对人体的预测药毒目标效应(ED)效能药效反性反应(egED90)非抗肿瘤药物抗肿瘤药物应应MTDNOAEL安全范围暴露量(Cmax或AUC)抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求结果与评价应对非临床结果的支持性评价，合理设计后续临床试验内容如内容，如不同受试对象人体试验的起始剂量临床试验中的剂量递增和最高剂量临床试中剂增高剂起始临床试验的研究时长和方案人体药代预测药物的联合应用支持在儿童群体中试验的非临床研究后续临床研发和上市抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求人体试验的起始剂量人体试验的起始剂量：依据有效性结果(有效暴露量)来推算依据有效性结果(有效暴露量)来推算依据安全性结果（耐受暴露量）来推算PD/PK,TD/TK依据同类产品研究信息抗肿瘤新药非临床安全性研究和评价的技术要求人体药代预测：人体药代预测：选择合适动物种属来预测如何预测人体药代：人体代谢特征（代谢物类型和含量）人体代谢特征（代谢物类型和含量）人体生物利用度（生物利用度的不同）药代的影响因素药物相互作用药物相互作用抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题性GLP规范性阶段性阶段性给药方案毒代动力学毒代动力学Me-too或me-better药特殊制剂联合用药联合用药杂质代谢产物抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题GLP规范性自2007年1月1日起，新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证符合GLP要求的实验室必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。研发中可能存在问题动物选择和管理受试样品的质量控制受试样品的质量控制毒性观察指标抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题阶段性主要依据临床用药方案和研发进程来主要依据临床用药方案和研发进程来考虑临床方案非临床研究方案（ICHS9）非临床研究要求（国内）支持初始临床每3周一次单剂应在临床试验前完成啮齿（I、II）应在临床试验前完成啮齿类和非啮齿类动物连续给药至少2个给药循环或4周的重复给药试验。虽然申每天一次，持续3天，每3周重复一次每天一次，持续3天的重复给药试验。虽然申请人在临床I/II期试验中常常会探索不同的给药方案，但原则上，支持受试每天一次，持续5～7天，隔周重复一次每天一次，持续5～7天，隔周进行（2剂周期）案，但原则上，支持受试物进行I/II期临床试验的长期毒性试验的给药期限不应短于临床试验周期，每2周一次2剂，间隔14天每周一次，持续3周，间隔1每周一次，持续3周不应短于临床试验周期，给药间隔不能长于临床试验中的最短给药间隔。周每周两次或三次每周两次或三次，持续4周每天一次，连续进行每周一次，持续28天支持III期临床在开始III期研究前应在III期临床试验前，申请支持期临床和上市在开始期研究前应提供按照计划临床方案进行的为期3个月的重复给药试验结果。对于大多数抗肿瘤药在III期临床试验前，申请人应完成给药期限通常为6~8个给药循环或6个月的重复给药毒性试验，试验对于大多数抗肿瘤药物来说，认为为期3个月的非临床研究足以支持产品上市。复给药毒性试试的给药频率应尽量与拟定的III期临床试验用药频率相同。抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题其它非临床试验内容的阶段性ICHS9国内药效学药理机制有效性毒性试验内容安全药理学安全药理学急性毒性遗传毒性生殖毒性局部刺激性遗产毒性生殖毒性生殖毒性致癌性免疫毒性生殖毒性致癌性药代动力学药代动力学毒代动力学毒代动力学抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题给药方案给药方案结合毒理学研究目标和临床试验需求来考虑：最大毒性最大毒性较为安全的给药方案（特别是抗肿瘤药物）抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题CA4P：作用于增殖的新生血管内皮细胞，破坏内皮细胞骨架，损伤血管，降低肿瘤组织血液灌内皮细胞骨架，损伤血管，降低肿瘤组织血液灌注，从而抑制肿瘤细胞的生长。国外进入I、II期，国内抢仿国内抢仿国外临床每周1次每2周1次每3周1次国外临床：每周1次，每2周1次，每3周1次（100mg,10分钟滴注，第1，8，15天给药，4周1个疗程）个疗程）国内非临床研究方案：1SD大鼠尾静脉注射2412和6mg/(kgd)剂量每周给药3次连续3抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题1.SD大鼠尾静脉注射24、12和6mg/(kg.d)剂量，每周给药3次，连续3周，停药1周。连续六个月。无毒性剂量小于6mg/kg.dBeagle静脉滴注12、6和3mg/（kg.d），每周给药3次，连续3周，g静脉滴注和gg每周给药次续周停药1周。连续六个月。无毒性剂量小于3mg/kg.d补充：Beagle犬快速静脉滴注康普立停，剂量3，6，8mg/kg（60，120180/2）每周1次3周停1周连续3个周期120，180mg/m2），每周1次，3周停1周，连续3个周期。2.大鼠腹腔注射CA4P12.5，10，7.5mg/kg，28天的长毒试验研究。大鼠腹腔注射本品50251/k/d连续90天大鼠腹腔注射本品5.0，2.5，1mg/kg/day，连续90天。犬每天静脉滴注给药本品1，0.5，0.1mg/kg，连续90天。补充：大鼠腹腔注射52510mg/kg连续180天补充：大鼠腹腔注射5，2.5，1.0mg/kg，连续180天，犬别静脉滴注1、0.5和0.1mg/（kg.d）剂量，每周连续给药6天，停药1天，连续9个月。续3.大鼠静脉注射（0、3、9、18mg/kg）26周，每周1次×3，停1周Beagle犬连续静脉滴注（0、1.0、2.5、5.0mg/kg）26周抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题毒代动力学药品注册管理办法附件2，说明2中：属注册分类1的，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。毒代研究在抗肿瘤新药研发中更为重要，因为此毒代研究在抗肿瘤新药研发中更为重要，因为此类药物安全范围小，多数药物有明显的浓度或时间依赖性时间依赖性抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题Me-too或me-better药或药对比研究or完全按创新药研究？如：酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题舒坦的类似物SU011248用于治疗恶性肾细胞癌症正在试验用于胃癌肝癌SU011248：用于治疗恶性肾细胞癌症，正在试验用于胃癌、肝癌、肺癌等。临床剂量50mg/天，暴露量AUC(0-24)1929nghr/mL药理作用：选择性作用于血管内皮生长因子受体VEGFR2(Flk-1/KDR)、VEGFR3(Flt-4)、VEGFR1(Flt-1)和血小板生长因子受体PDGFR、PDGFR的抑制剂，调控着肿瘤血管的生成、生长和转移。体外试验250nM时可被有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK）活性体外试验：2-50nM时可被有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK）活性体内试验：SU011248有明显抗肿瘤活性（肿瘤缩小或消失），有明显剂量和时效关系（20－80mg/kg,每天1次或2次），具有PD/PK关系。关系抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题me-too或me-better药非临床试验研究与评价的技术考虑临床定位（新、优、同？）临床定位（新、优、同？）有效性（方案、剂量）毒性反应类型、程度、可逆性、安全范围安全性（方案、剂量、动物）药代特征等效下的毒性差异、等毒性下的药效差异药代特征等毒性下的药效差异抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题特殊制剂原有制剂临床使用的存在问题？新制剂的药学特性？新制剂的药学特性？非临床研究的全面性？非临床研究的全面性？盐酸多柔比星脂质体注射剂抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题盐酸多柔比星脂质体注射剂国外t1/2(hr)AUC∞（μg·hr/mL）CL(mL/hr)Vβ(mL)大鼠外研究大鼠DOXIL1mg/kgλ1:1.8λ2:23.66830.413究信息盐酸多柔比星0.9mg/kgλ1:0.16λ2:29.111.124.31014息：药0.9mg/kg家兔DOXILλ1:0.53686.0176药代1mg/kgλ2:21.3盐酸多柔比星λ1:0.03λ:4071253613651星1mg/kgλ2:4.07组织分布组织分布抗肿瘤新药非临床安全性评价的几个重点问题组织分布组织分布组织DOXIL（μg/g）多柔比星（μg/g）变化c（%）组织（μg/g）骨髓1.97±1.631.34±1.23+47十指肠±±十二指肠2.47±0.931.61±0.12+53心1.67±0.552.2