现代合成技术在农药研发中的应用---华东理工大学彭延庆

彭延庆华东理工大学药物化工研究所现代合成技术在农药研发中的应用国情：人口对农业的压力我国农药发展现状：产量世界第一，用量世界第二——农药大国创制投入远低于跨国公司——不是农药强国创制具有自主知识产权的农药新品种理论结构设计天然产物代谢产物化合物库先导化合物合成结构改造和衍生筛选高通量先导化合物的开发分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高（1）加快化学反应本身的速度（2）简化合成反应操作（3）“规模效应”商业化产品结构优化制剂研究特殊能量场组合化学固相合成液相合成相标签策略scavenger离子液体清除剂离子液体可溶载体微波超声微波-超声复合场Tools农药研发的“共性技术”绿色高效的合成化学：微波平行合成RCNRNNNH2NNH2H2NNHCNNHMW,130oC,10-15minKOH,[bmim][PF6]12123456二氨基均三嗪合成：反应时间从2-4小时缩短到10-15min产率：70-87%微波平行合成仪微波反应特点：（1）微波加热直接作用于分子（2）能量利用率高（3）无升温滞后（4）选择性加热印度德里大学Kidwai用微波合成一系列具有杀菌活性的先导化合物NNHMeMeNHNH2NNRRCHOR'NNHNMeMeOR'NMeN3NMeNHNHCOCH3MicrowaveNaNO2,HClMicrowaveAc2ONMeNNMeMeMicrowaveNMeNNRMicrowaveAc2ONMeNNNMicrowaveNNMeNCHOR'MicrowavePOCl3,DMFNMeXNHNOBrCH2COOEt(COOEt)2(X=O,CH2)Microwave绿色高效的合成化学：声化学超声“化学开关”BrCH3CNCH3+))))))))KCN,Al2O3HNO3C7H15OHC7H15ONO2C7H15OHO超声与微波优势的有机结合：超声对传质的强化和微波对传热的强化作用：强化质量和动量的传递特效：非均相反应；金属参与的有机化学反应（格氏反应）OArEtOMeNH2CNOOArNH2CNNNHMeN2H4.H2Omicrowaveultrasoundfreshsurface绿色高效的合成化学：微波-超声复合场技术微波-超声复合场装置吡喃并吡唑合成：常规条件下几乎不进行，微波-超声复合场下仅需1分钟表面不溶于水的钝化层冲击波05101520020406080100oilbathultrasoundmicrowaveCMUIConversion(%)Time(min)Ramp!绿色高效的合成化学：组合化学的兴起快速地搜索尽可能大的化学多样性空间（1）先导化合物的筛选（2）结构优化（3）对构效关系的探讨应用Merrifield教授固相合成原理ABCBBABCABBBCCCC绿色高效的合成化学：固相合成•加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全•经过过滤分离技术来纯化中间体和产物“茶叶袋”方法Tea-BagIdeaTracelesslinker策略合成新烟碱农药类似物TetrahedronLett.,1997,38,7291.丹麦NovoNordisk公司OCNOOCNONHSR1OCNONHNR1R3R2R1NCSCNNHNR1R3R2CNNHNCNNHNEtCNR2R3NHTFA环合切割策略合成合成乙内酰脲TetrahedronLett.,1996,37,937.美国Lilly公司ONHOR2R1ONNHR4OR2R1OR4N=C=OR3R3NNR3R4OOR1R2TFA相标签策略“应运而生”聚合物载体的问题绿色高效的合成化学：相标签策略氟碳标签技术Tetrahedron,2003,59,4475.HNOOHNC4H9C4H9HNOOFC7F15SOSiMeCH2CH2C8F17Me不饱和内酯Baylis-Hillman反应J.Comb.Chem.,2006,8,643.C8F17OOOOOR1R1R1CHOFSPEC8F17OOOHR1OR1R2OC8F17OHFSPER2CHOPd(II)多项技术的综合：氟碳标签，微波合成，环合切割Ugi四组分缩合，喹唑啉酮TetrahedronLett.,2004,45,6757.NNOPhNHR4OR3NHNONHR4OR3PhOC8F17OONH2HNF-BocCOOHPhOR3CHOR4NCMW(20min)MW(20min)TFAMeOHFSPEFSPE全氟试剂存在的问题：制备难度大、成本高、易挥发、环境蓄积（在空气中寿命长达千年）等缺点。+_substratelinkerionictag+_ionictagproductproductpurificationbyliquid-liquidextractionsolutionphasesynthesiscleavage绿色高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成特点：以功能化离子液体代替常规固相合成中使用的树脂珠，效率高，上载量大，用量少离子液体和功能化离子液体“可设计的”溶剂分相特性NNH3CR+BF4挥发性NNH3COH+NNH3COCH3OO+NNH3COH+OCNNH2CH3OH3CArOClBF4OCNNH2OH3CArONNH3C+BF4BF4iiiivNNH3C1245a-h36a-hiiiv绿色高效的合成化学：固相清除剂scavenger液相合成vs固相合成固相合成经典液相合成PASP过量试剂的使用√√操作简便√√易纯化√√反应跟踪√√反应设计√√构建大化合物库√放大√√固相清除剂原理ABABFABBABABABBFBScavenger:快速清除和分离树脂珠scavenger:简单过滤，但本质仍是非均相过程，有限的时间内反应不完全，过量使用。液体scavenger:相分离，反应快由固相合成的优势得到启发，处理后简单过滤即可绿色高效的合成化学：超声促进平行纯化DMAsolutionphaseparallelsynthesisPhNHNHRSRNH2PhNCSPhNCS++(excess)NHCSNHPhNH2))))NHNNH2NH2化合物库纯度:97-99%020406080100120020406080100SilentSonicationConversionofisothiocyanate(%)Time(min)NNNH2+PF6AABB+_ionictag+_ionictag(excessreagent)organicphaseionicphaseHNHNBuSPhPh-N=C=SBu-NH2(excess)绿色高效的合成化学：功能化离子液体纯化组合库优点：（1）清除速度快。（2）简单的液-液分相，操作简便。（3）回收的离子液体可水解再生。清除和再生10-20h25min快速纯化水解再生多次循环套用用量：8-10倍1-1.5倍高通量筛选的特殊方法例：荧光法CatalysisProcessIntensificationSeparationProcessesEnergyEfficiencySolventReplacementSaferReactions&ReagentsUseofRenewableFeedstocksWasteMinimisationGreenChemistry绿色化学工程：基本理念原子经济性E-因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量化工行业产品规模(kg)废弃物/产品石油精炼109-1011～0.1大宗化学品107-1091-5(个别小于1)精细化学品105-1075-50(个别大于50)医药品104-10625-100NNHNHOOOOMeNH2NH2.H2OMeNH2+AE=16.1%两类高AE（atomeconomy）反应溶剂的“绿化”苯（致癌物质）（1）常规替代溶剂如：乳酸乙酯，双丙酮醇甲苯，环己烷己二烯二酸！！OHOOMeCOOEtOHMeCOOEt水是地球上自然丰度最高的“溶剂”，无毒降低成本，操作简化，工艺安全，仿生（2）非常规替代溶剂如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体OOHCOOHCOOHOHOOCOHCOOH无溶剂有机合成：自身溶剂和固态反应BallMillBiBrOHCHO高能球磨反应：Barbier反应气-固相反应：重氮盐合成(solidphase)NO2(gasphase)ON2+.NO2-OONH2O催化位点试剂在沸石孔道中倾向于进攻甲基的对位.主产物对位CH3试剂择形催化绿色能源：太阳能有机合成反应装置示意图OHOHROOHOHOORCOClAlCl3RCHOhv光Fridel-Crafts反应设计和使用更安全的化学品水解破坏表面活性剂酯型缩酮型NRNORO++OOCOONaROC12H25NNSO3Na光破坏表面活性剂绿色的表面活性剂微生物习惯直链，不习惯支链展望新的有机合成方法不断涌现，需要扬长避短地加以利用。农药研发和生产的洁净化----绿色农药的绿色合成和纯化。感谢大会组委会感谢国家973计划和自然科学基金的支持谢谢