现代药剂学研究进展

现代药剂学研究进展中国药科大学药剂学教研室周建平现代药剂学的核心内容：在现代理论指导下，应用现代技术开展药物剂型及制剂的研究，并完善和提高现有普通剂型及制剂的生产技术、质量控制。☆药物传递系统（drugdeliverysystem,DDS）是现代药剂学科学技术进步的结晶，突破性进展的重要标志性成果☆现代药剂学研究领域中取得的主要成果，概括为：快速起效、缓控释、靶向性（新技术、新制剂、新剂型）1.快速起效新技术、新制剂与新剂型根据某些需及时治疗的疾病（如心绞痛等），尽管临床首选方案是采用注射给药，但该用药方案必须在医疗机构中实施，对处理远离医疗机构的突发性病例无能为力虽然散剂、颗粒剂、泡腾制剂的冲服固然有快速起效作用，但携带和使用极为不便快速起效、携带方便的药物制剂及剂型是其主要研究方向口腔、鼻腔和肺部给药系统为研究热点1.1速释型口腔给药系统药物经口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避免胃肠道和肝脏“首过效应”），提高服药顺应性和临床疗效等特点。速崩和速溶技术是速释型口腔给药系统的主要技术。☆速崩技术系利用处方中崩解剂遇水快速膨胀→快速崩解→快速释放→快速起效之目的，该技术制备的片剂一般片型较小，硬度适中。☆速溶技术系利用处方组分遇水快速溶解→骨架快速溶蚀→药物快速释放→快速起效之目的采用该技术制备的片剂一般片型较小，硬度较小，具有蜂窝状结构，需特殊包装，可在无水情况下含服冷冻干燥技术制备工艺较成熟，上市品种名称有：Expidet，Lyoc，Rapidisc，Wafer，Zydis等。口腔速崩和速溶技术技术名称类型技术特征分散型速崩高效崩解剂和适量表面活性剂微泡型速崩崩解剂和少量发泡剂（CO2↑）冷冻干燥速溶冷冻干燥获高空隙率骨架喷雾干燥速溶喷雾干燥获多孔颗粒直接压片微粒载体速溶闪流技术获无定型颗粒直接压片固态溶液速溶固态溶液除溶剂获高空隙率骨架颗粒表面润湿速溶湿材直接压片后干燥获多孔结构微型致孔速溶挥发组分压片后除去获微孔结构1.2速释型鼻腔给药系统药物经鼻腔粘膜众多的细微绒毛表面和毛细血管迅速吸收进入人体循环，避免胃肠道和肝脏“首过效应”，具有快速起效特征。（应注意纤毛毒性问题）该系统对大多数小分子药物具有吸收迅速、完全（如可卡因、纳络酮、阿托品、维生素、雌二醇等），提高大分子和生物技术药物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一，其中经鼻腔接种疫苗的传递系统已取得了较大进展。鼻腔接种疫苗的传递系统研究近况种类疫苗种类制剂主要组分效果混悬液肺炎球菌疫苗生理盐水与皮下注射相当溶液剂白喉毒素疫苗吐温、甘油等与皮下注射相当微粒流感病毒疫苗聚乳酸等衍生物产生极高的抗体微乳合胞病毒包膜抗原吐温、Pluronic等促进粘膜转运脂质体灭活鼠疫菌疫苗卵磷脂等显著增加应答流感病毒核蛋白卵磷脂等促进免疫应答纳米粒百日咳疫苗脱乙酰壳聚糖与皮下注射相当流感病毒疫苗脱乙酰壳聚糖比皮下注射更强1.3速释型肺部给药系统鉴于肺部的吸收总面积大（约为25~100m2），肺部给药与静脉注射具有相当的起效速度，50年代气雾剂即用于肺部给药，肺部给药系统2002年的销售额达23亿美元，2005年预计可达91亿美元。干粉吸入剂是近年来肺部给药系统的研究“热点”该制剂的关键技术是：有效控制药物粒径（适合肺部给药的微粒粒径约为5μm）和改进吸入装置微粒制备技术技术名称技术特征微粒特气流粉碎高速运动粒子间碰撞粉碎不规则球磨粉碎硬质球体间碰撞粉碎不规则喷雾干燥药物溶液喷雾干燥均匀球体超临界粉碎CO2超临界粉碎不规则水溶胶溶胶快速沉淀球体或不规则控制结晶改变溶剂快速结晶球体或不规则给药装置的发展英文名称中文名称适应性MDIs（MeterDoseInhaler）压力定量装置液体制剂DPIs（DryPowderInhaler）干粉吸入装置固体微粒UIs（UltrasonicInhaler）超声动力装置固体/液体LBIs（Liquid-basedInhaler）液态吸入装置液体制剂2．缓控释新技术、新制剂与新剂型缓控释技术种类繁多，上市品种已达数百种，但绝大部分属于缓释型，真正意义上的控释制剂较少。根据释药机理，缓控释技术可大体分为骨架型和包衣型（突释现象）2.1注射型缓控释技术进展第一类制剂：已较早用于临床，延效时间较短；第二类制剂：具有超长效作用，已有部分产品上市第三类制剂：固体植入剂已用于临床（需手术埋植，前景欠佳）☆采用液体注射在体凝固技术制备的埋植系统，因避免手术埋植具有较高的开发潜力。在体凝固系统分类类型技术特征常用材料热塑塑料低熔点材料聚乳酸、乙交酯、内酯等已需加热后使用在体交联热硬化、光交联海藻酸、寡糖、聚乳酸等离子交联等在体沉淀溶剂迁移、聚丙烯酸类、泊洛沙姆等热诱导等在体固化遇水形成植物油、脂肪酸甘油酯等凝胶状液晶结构2.2水凝胶缓控释技术进展亲水凝胶具有阻滞药物扩散而起缓释作用，鉴于水凝胶有吸收大量水分的能力，从生物学角度看，具有获得免疫耐受表面和基质的必要性质和较好的组织相容性。分子（印迹）烙印（molecularimprinting）技术在制备智能、刺激敏感型水凝胶方面的应用，使水凝胶在不同pH、温度、离子强度、电场等特定环境下调节药物的释放，促进了水凝胶技术在药物传递系统方面的进一步发展。☆自调式给药系统：将葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝胶，葡萄糖氧化酶+葡萄糖→酶促反应→葡萄糖酸→pH↓→凝胶膨胀→控制释放胰岛素。水凝胶缓控释技术进展水凝胶种类模型药物特征明胶及衍生物胰岛素酶感应，pH敏感聚乙烯醇及衍生物胰岛素酶感应，pH敏感N-异丙基丙烯酰胺茶碱热和离子强度敏感小分子明胶及衍生物亚得里亚霉素pH敏感2.3胃内滞留漂浮型缓控释技术进展胃内滞留漂浮型给药系统旨在提高下述药物的疗效：（1）小肠上部吸收的药物（如维生素类等）；（2）某些弱酸性、中性或碱性药物在胃液（酸性）中溶解度大于肠道环境，当经过肠道时会降低溶解度和吸收速度的药物；（3）抗酸剂和在胃中起作用的药物。最初的设计方案主要是采用轻质材料（密度1）提高制剂在胃中的滞留释药时间，气体漂浮、生物粘附和支架滞留是其新进展（见下表）。支架滞留技术系采用体内生物降解材料制备弹性支架折叠装入胶囊，服用后囊壳溶解，支架恢复原状滞留于胃中，支架形状有：镂空四面体、环型和几何框架结构等，若在支架中加入适量硬质材料可延长胃内滞留时间。胃内滞留漂浮型技术进展类型剂型技术特征/主要组分气室漂浮型中空小丸/微球等内含气体使密度水、空气微泡漂浮型胶囊/多层片等产气漂浮（酸+碳酸盐）体积膨胀型胶囊/片剂等体积膨胀滞留胃中高膨胀亲水材料胃内粘附型微粒或微球材料遇水粘附于胃壁丙烯酸类阳离子材料胃内支架型胶囊囊壳溶解支架弹开聚乳酸等生物降解材料3．靶向性新技术、新制剂与新剂型“广义靶向”制剂大体分类作用特征给药途径/典型制剂给药部位腔道、皮肤和关节等/局部注射经胃肠道定位胃/肠溶、结肠定位经循环系统定位注射/微粒注射传递系统☆发展方向：被动→主动靶向给药系统3.1结肠定位技术新进展结肠定位技术分类类型释药特征典型材料/技术进展pH依赖高pH时溶解释药肠溶材料已用于临床时间依赖设定时间溶解释药交联/高聚物已用于临床综合时滞pH和时间综合型肠溶和交联已用于临床结肠粘附高聚物经结肠酶降岩藻糖胺动物研究解成小分子粘性物及其衍生物（定位和缓释）酶依赖结肠酶降解释药果胶、多糖、环糊精偶氮类高聚物等临床研究机械脉冲外部控制释药电磁/超声波动物研究直接靶向作用于M和巨噬细胞靶向微球动物研究3.2脂质体技术研究进展脂质体（liposomes）是最早用于靶向给药的载体，因其生物相容性好，载药及靶向效果明确。主要研究方向：免疫、长循环、前体脂质体等抗体介导脂质体：抗体-PEG-脂质体（PEG具有屏蔽RES的识别）。受体介导脂质体：叶酸-PEG-脂质体（对肿瘤细胞有明显靶向性）糖残基的靶向性研究成果的应用等主动靶向型脂质体基本类型类型技术特性主要组分抗体介导型屏蔽RES识别，单抗-PEG-脂质体抗原-抗体特异结合受体介导型受体-配基特异作用叶酸、甘乳糖脂质体pH敏感型酸、碱调节释药pH敏感类脂或聚电解质温度敏感型温度调节释药卵磷脂酰胆碱等磁性定位外加磁场定位磁性材料（Fe3O4等）3.3微球技术进展微球（microspheres）系用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球体或类球型微粒，其粒径一般在1~500μm。微球制剂分类：速释型（肺吸入等）、缓控释型（口服胃内漂浮、胃肠道粘附等）和靶向型三大类主要研发方向：注射型缓控释（如肌肉、皮下注射）和靶向（如静脉、动脉注射）☆“突释”问题：洗脱、包衣、修饰等微球制备主要技术类型技术特征主要组分乳化-化学交联法载体溶于水→乳化→交联固化明胶、白蛋白、壳聚糖等乳化-溶剂蒸发法载体溶于挥发溶剂→乳化→聚合酸酐、聚酯等挥发固化乳化-加热固化法载体溶于水→乳化→加热固化白蛋白等喷雾干燥法载体溶液→喷雾法分散→干燥固化白蛋白、壳聚糖相界面聚合载体单体在相界面交联聚合成微球聚氨酯、聚醚多元醇等3.4纳米粒技术进展自1959年理查得·费因曼提出纳米概念至今，纳米技术已广泛用于各个领域，纳米粒药物传递系统（见下表）的研究和应用，使现代药剂学研究内容进入了一个崭新阶段。类型粒径范围主要载体组分纳米级脂质体10~500nm卵磷脂等表面活性剂纳米级微球10~500nmPLA等生物降解聚合物固体脂质纳米粒10~500nm硬脂酸等类脂质材料微乳10~100nm表面活性剂、助表等聚合物胶束100nm具有两亲性质的聚合物3.4.1固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒（solidlipidnanoparticles，SLN）是由多种类脂质材料（如脂肪酸、脂肪醇等）形成的固体纳米级颗粒，其性质稳定，制备工艺简单（见下表）具有缓释（口服、im、肺吸入、透皮等）和靶向（iv）作用。但载药能力有限（一般仅1~5%），类脂转晶或发生凝胶化等不稳定现象。固体脂质纳米粒制备方法制备方法载体及辅料技术特征/药物高压均质法硬脂酸、普罗沙姆等加热熔融高压分散冷却固化/喜树碱（iv）微乳稀释法脂肪酸、乳化剂加热乳化成微乳，冷水和助乳化剂稀释固化/环孢素（iv）溶剂挥发法类脂、有机溶剂、类脂溶解后制成微乳，乳化剂除溶剂固化/醋酸胆固醇3.4.2微乳（microemulsions）微乳一般由油、水、乳化剂和助乳化剂组成，属于热力学稳定体系，制备工艺简单，但载油量、载药量一般小于乳剂液体自微乳属于高浓度微乳，载药量大，稳定性好（应注意稀释后稳定性问题）固体微乳属于固化的自微乳体系自乳化制剂形成乳剂微乳、自微乳和固体微乳的特点类型处方主要组分用途微乳油、水、乳化剂口服、注射、透皮和助乳化剂（稀溶液）自微乳油、乳化剂、助乳化剂口服（软胶囊（或含少量水，粘稠液体）或硬胶囊）固体微乳油、乳化剂、助乳化剂和吸收剂（固体）口服（固体制剂）3.4.3聚合物胶束聚合物胶束（polymericmicelles）是由具有两亲性质的聚合物分子链卷曲形成的微粒，该微粒具有内部疏水，外部亲水的特征，粒径一般100nm。聚合物胶束包埋药物的能力与胶束和药物性质有关，疏水链增长及药物疏水性增强→包埋↑，但疏水链过长使胶束粒径变大，易被RES破坏，稳定性下降。载药聚合物胶束已用于许多难溶性药物的载体，特别是抗癌药。载药聚合物胶束制备方法制备方法技术特征物理包埋法/透析法聚合物溶于有机溶剂，加入药物搅拌包埋，蒸馏水透析后冷冻干燥乳化法聚合物、药物溶于不同溶剂，混合乳化，挥发有机溶剂后冷冻干燥化学结合法药物分子以共价键结合在聚合物的疏水链区，有效控释药物的释放静电作用法利用药物与带相反电荷疏水区的静电作用而紧密结合成胶束聚合物胶束的应用类别药品制备技术及特征抗肿瘤药阿霉素等物理包埋或化学结合法制备（降低骨髓、心脏毒性）抗炎药吲哚美辛等物理包埋法制备PEG-聚（β-笨甲酰-天冬氨酸酯）胶束性激素二氢睾酮等透析法制得药物嵌段聚合物聚己内酯-聚氧乙烯胶束镇静催眠药氯硝西泮等物理包埋法制备PEG