从PKPD谈舒普深的给药方案

从PK/PD谈舒普深的给药方案宁波大学医学院附属医院金海英一、背景介绍CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布（2013）细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌1679427.21其他嗜血杆菌1770.29克雷伯菌属1212119.64拉乌尔菌属1140.18不动杆菌属1012016.40多源菌属750.12铜绿假单胞菌825713.38志贺菌属770.12肠杆菌属38166.18产碱杆菌520.08嗜麦芽窄食单胞菌24443.96奈瑟菌属300.05变形杆菌属18352.97罗尔斯顿菌属280.05沙雷菌属10591.71丛毛单胞菌250.04流感嗜血杆菌9681.57普罗威登菌属210.03沙门菌属8771.42气单胞菌属210.03柠檬酸杆菌属7891.28黄杆菌属150.02伯克霍尔德菌属7701.25金杆菌属150.02其他假单胞菌5230.85博特菌属60.01摩根菌属2980.48其他910.15莫拉菌属2910.47合计61709100.0药代动力（PK）学参数•生物利用度(F)•峰浓度(Cmax，Cpeak)•达峰时间(Tmax或Tpeak)•表观分布容积(Vd)•半衰期(T1／2)•清除率(CL)•消除速率常数(Ke)•血药浓度——时间曲线下面积(AUC)药效学(PD)参数体外：1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验4.PAE,PASME,PALE体内：1.ED50（动物）2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度PK/PD综合参数药代动力学与药效学关系图二、给药频次计算方法时间CmaxMICT﹥MIC：时间依赖型血药浓度简单示意图浓度同样的AUC下，如果MIC比较大呢？MIC•TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间•TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值TMIC%=TMIC给药间隔TMIC给药间隔MIC90时间浓度时间MIC浓度TMICTimeAboveMICPredictsβ-lactamEfficacy•Bacteriostaticandbactericidalactivityofβ-lactamsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1•Carbapenemshaveshortest%timeMICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins11.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.%TimeMICStatic(%)Bactericidal*(%)Cephalosporins35-4060-70Penicillins3050Carbapenems2040*3logreductionincolony-formingunits.MIC=minimuminhibitoryconcentration头孢类：TMIC35~40%起效TMIC60~70%保证有效细菌清除每天有24hX60%=14.4，需要至少维持14h头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml）•不同的浓度直线和药时曲线交叉，MIC=8时，维持时间约为7h,14.4÷7=2次。结合前面一张幻灯，每天至少给药2次，才能抑制50%。肠杆菌科头孢哌酮的折点(MICµg/ml)纸片法：S：≥21I：16-20R:≤15微量肉汤法：S：16I：32R:64浙江大学医学院附属邵逸夫医院头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布柱状图如果累计相加,60%产ESBLs的肠杆菌科被抑制，MIC需要到162014年1.1~12.31舒普深对鲍曼不动耐药率（纸片法）21mm(相当于16ug/l)，柱状图如果累计相加，累积抑菌率70%PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g不同肾功能下的药时曲线）TMICs60%以上MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml)16ug/ml不到6小时由此得出：–MIC=16时，维持时间约为5-6h,14.4÷5=3次。–每天至少给药3次，才能抑制60%。–如果抑制80-90%呢？用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限1.涉及的参数：单次静脉给药某剂量时的Cmax，T1/2，TimeoverMIC=40%2.涉及的公式：一级动力学过程有公式：A=A0（1/2）n3.计算结果：q8h给药比q12h给药的敏感限低对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感23药效学/药动学（PK/PD）原则——头孢哌酮-舒巴坦PK/PD参数02550751001251501752002252502g*q8h3g*q12h不动杆菌属大肠埃希菌铜绿假单胞菌产气肠杆菌TMIC90(%)头孢哌酮-舒巴坦2gq8h和3克q12h在难治的革兰阴性耐药菌中TMIC90%均达到50％以上嗜麦芽窄食单胞菌阴沟肠杆菌0102030405060708090100MIC=64MIC=32MIC=16头孢哌酮-舒巴坦不同给药间隔下疗效比较TMIC90(%)3gQ81.5Q126gQ121.5gQ83gQ63gQ12舒普深推荐剂量3gQ8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效舒普深推荐剂量3gQ6h，细菌清除率在耐药时也可取得疗效二、给药剂量的计算FDA最新版（2015年3月）头孢哌酮说明书FDA头孢哌酮说明书舒普深国内说明书格兰阴性目标菌群：非产酶6小时后，血清浓度大约8ug/ml霍普金斯抗菌指南（2015-2016）氨苄西林舒巴坦（0.5/0.25），3.0q4h相当于舒巴坦6g每日浙江大学医学院附属邵逸夫医院CRAB治疗-含舒巴坦制剂•对不动杆菌具有固有的抗菌活性.•根据体外药敏实验结果选择用药.•降低感染死亡率.•国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性01020304050600.060.130.250.51248163264128256MIC菌株数头孢哌酮-舒巴坦1：1头孢哌酮舒巴坦按照舒巴坦计算MIC分布醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单胞菌低2-7倍；碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3％；鲍曼不动杆菌极可能有类似的特性细胞膜天然的低通透性结论•覆盖ESBLs：头孢哌酮/舒巴坦至少2.0q8h，最好2.0q6h•非发酵菌：头孢哌酮/舒巴坦敏感性高，至少2.0q8h，最好2.0q6h•关注不同的感染部位，不同的目标细菌，不同的生理状况，个体化治疗•最好2.0q6h2015-12-27金海英