简：垂体瘤术后激素替代 严励

垂体瘤术后激素替代治疗严励中山大学孙仙纪念医院内分泌科2016年5月28日垂体瘤特点随着年龄增加，检出率增高意外瘤增多主要为无功能性老年人无功能腺瘤体积较年轻人小，起病隐袭、症状不典型术后垂体功能恢复相对缓慢或难以恢复（垂体功能低下占36～50%）随着年龄增加，术后并发症增加JClinNeurosci.2008;15:1091–1095.NatRevEndocrinol.2010;6:606–608.EndorPract.2013;6:1-20.垂体瘤的治疗观察：无功能小腺瘤药物：PRL瘤首选手术：GH、ACTH、TSH瘤和无功能大腺瘤放疗：药物疗效不佳或术后辅助治疗治疗目标抑制激素分泌亢进摘除肿瘤或抑制肿瘤生长纠正视力和视野缺损恢复和保存垂体功能防止肿瘤复发影像学治愈：术后影像学检查未见肿瘤残留内分泌学治愈：在影像学治愈的基础上，术前过度分泌的激素水平恢复正常（理想的治愈标准）术后垂体功能可能的变化功能正常：理想状态功能仍亢进功能低下术后易出现垂体功能减退Nomikos：721例垂体无功能腺瘤，术后1年仍存在腺垂体功能减退（包括性腺、肾上腺皮质和生长激素轴）占69%Fatemi：444例不同类型垂体腺瘤，术后功能减退占50%曾梅芳：215例内分泌科就诊的术后患者随访中，腺垂体功能减退高达54%（性腺36.7％、肾上腺皮质32.6％、甲状腺28.4％）ActaNeurochir.2004;146:27-35.Neurosurgery.2008;63:709-718.中华内分泌代谢杂志.2012;28:546-550.术后腺垂体功能减退受累的顺序GH促性腺激素促甲状腺激素促肾上腺皮质激素术后激素替代的重要性恢复和维持正常的机体生理功能避免发生相关的病理情况肾上腺功能减退：低血糖、低血钠等甲减：血脂异常→动脉粥样硬化避免发生相关危象改善和提高生活质量垂体功能减退的症状症状非特异：易漏诊与机体功能减退症状重叠：乏力、纳差、畏寒、脱发、性欲减退、记忆力变差、多尿也可无任何临床症状无明显不适的患者中，有近1/3进行评估后被诊断为腺垂体功能减退可在急性应激时突发垂体危象:肾上腺危象，粘液性水肿昏迷Neurosurgery.2008;63:709-718EndocrinolMetabClinNorthAm.2008;37:235-236.中华内分泌代谢杂志.2011;27:883-886.如何早期发现？无论术前垂体功能是否正常，术后是否有症状，术后均应进行垂体功能的评估诊断主要依据激素的测定必要时行兴奋试验何时进行评估？术后：尽早，决定是否需要立即进行糖皮质激素的替代，手术效果的判定术后3个月：暂时or永久，决定激素替代的时间鞍区手术后3个月后垂体功能基本稳定，术后1年功能不全不会再出现明显的改善终身随访：特别是联合放疗者（激素剂量的调整）评估结果的关注点前叶或/及后叶哪条轴线（替代的种类）单条或多条（替代的数量、先后）严重程度（替代的急缓、强度、剂量）暂时或永久（替代的时间）激素替代的方法原则尽量模拟生理状态、缺什么补什么、缺多少补多少、最小有效剂量、个体化顺序先前叶→后叶糖皮质激素→甲状腺激素→性激素？→GH？具体内容补什么、怎么补、何时补、补多少、补多长时间、如何监测、如何调整术后激素替代的现状替代现状肾上腺皮质功能减退15%未行激素替代甲状腺功能减退20%未行替代；开始替代的中50％替代不足量性腺功能减退替代率仅为13.3%-35.9%中国一项对215例内分泌科就诊的垂体瘤术后患者随访中华内分泌代谢杂志.2012;28:546-550.术前未系统评估垂体功能，直接手术术后未再评估、替代和随访随访时间过短替代不足糖皮质激素替代术后1周内应早评估结果判定：非应激情况下有否肾上腺皮质功能减退？中华内分泌代谢杂志.2012;28:96－1028AMPlasmaCortisol3ug/dL=diagnostic3～20ug/dL=indeterminant20ug/dL=excludesACTH兴奋试验Riseof9ug/dLdiagnostic肾上腺皮质功能减退治疗一经诊断，应即开始糖皮质激素替代一般不需补充盐皮质激素糖皮质激素用量和生理剂量相当■氢可20～30mg/d，分2～3次■强的松5～7.5mg/d，8Am2/3和4Pm1/3■不推荐使用甲强龙或地塞米松糖皮质激素的剂量调整最小有效剂量部分患者术后有明显激素撤退表现，与肾上腺皮质功能减退症状相似，可按正常剂量的上限分次给予，症状可在术后1个月内缓解如症状十分严重，糖皮质激素用量可稍高于替代剂量，但应尽快逐步减少至替代剂量，最好在术后1个月内完成如何判断已经替代足量自我感觉：症状体征（血压）尚缺乏客观的实验室检查评判标准血钠、血钾、血糖激素水平特殊情况注意加强患者教育：不可随意停药发热、腹泻、感冒等情况剂量可增1～3倍，病情稳定后再恢复生理剂量恶心、呕吐不能口服时，静脉使用氢可妊娠：剂量需调整大手术、严重创伤等：应激剂量何时停药?避免长期超生理剂量停药标准：当晨间血皮质醇或皮质醇对ACTH的反应500nmol/L（18ug/dl）时，则可停药部分患者需要18个月或更长时间或终身停药后，仍应密切监测甲状腺激素替代甲状腺功能减退的诊断FT4↓TSH:降低、正常或轻度增高（＜10mIU/L）注意排除低T3、低T4综合征甲状腺功能减退的治疗药物：L-T4替代目标：FT4在正常中值L-T4使用方法小剂量开始，6.25～12.5μg/d开始，缓慢加量至有效剂量最小有效剂量维持需要大剂量（200ug/d）时,注意漏服可能，偶尔漏服，当天或随即几天内补齐）L-T4的吸收受进食影响（早餐前30～60min服，或晚饭后4小时服）同时有肾上腺皮质功能不全者，宜先补充糖皮质激素，或同时补充年老、心衰、冠心病避免剂量过大治疗初期，每间隔4～6周复查达标后，每6～12个月复查L-T4使用方法性激素替代性腺功能减退的诊断结果判定T、E2↓LH↓或→、FSH↓或→EndocrPract.2012;18:209–218.术后性腺功能减退:危害大可引起骨质疏松，骨折发生率增加进行性肌量减少糖尿病发生风险增加焦虑、失眠、记忆力减退贫血更明显的性欲减退及勃起功能障碍术后性激素替代：可有可无？既往观念：尽量不替代治疗现代观念：除生殖细胞肿瘤等与性激素水平明显相关的肿瘤外，其他肿瘤切除术后或减瘤术后可以根据具体情况替代性激素中老年男性雄激素替代治疗：可能有助于提高生活质量、骨密度、肌肉含量和力量EndocrPract.2012;18:209–218.EndocrPract.2012;18:209–218.前列腺癌或乳腺癌患者红细胞增多症患者严重睡眠呼吸暂停综合征患者良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者严重心脏或肝肾功能衰竭患者PSA4ng/ml怀疑前列腺癌患者雄激素补充治疗禁忌症术后性腺功能减退的治疗十一酸睾酮(安特尔)80mg～160mg/天饭后服药最小有效剂量：症状为主要依据维持时间？缺乏长期使用经验监测PSA：前列腺癌的风险生长激素替代AGHD患者的病因分布01020304050垂体腺瘤颅咽管瘤其他下丘脑垂体肿瘤特发性GHD先天性GHD创伤、浸润、炎性疾病百分比7396例AGHD患者中，47%发生于垂体腺瘤，11%由颅咽管瘤导致，3.5％由其他下丘脑—垂体肿瘤引起,17％是特发性的，1.6％为先天性GHD，大约有4％的病例由创伤、浸润性疾病或炎症造成GlucoseUptakeIncreasedProteinSynthesisGlucoseUptakeFatdepositionProteinSynthesisGluconeogenesisIncreasedOrganandTissuegrowthGH的生理作用GH不足患者身体组成改变身体组成改变脂肪增加瘦体块减少总体水分减少中心性脂肪沉积增加研究显示：生长激素替代治疗（GHRT）能改善身体组成ExpertOpinDrugSaf.2005.4(6):1069-82*,P﹤0.05;**,P﹤0.01;***,P﹤0.001(vs.baseline)n=87(52men35women)JClinEndocrinolMetab92:1442–1445,2007GHRT改善AGHD患者身体组成10年GH替代过程中瘦体块持续增加，总体脂肪下降动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加GHRT可以通过降低CIMT和动脉硬度，逆转动脉粥样硬化有研究：6个月的生长激素替代和6个月的生长激素去除后CIMT的变化趋势，提示GHRT对CIMT的有益影响JClinEndocrinolMetab,May2006,91(5):1621–1634持续GHRT患者（实线）NHP精力评分显著下降（n=17）PGWS活力评分显著上升（n=10）ClinEndocrinol(Oxf).2002.57(3):363-70.GHRT改善AGHD患者的精力和活力长期未治疗患者（虚线）NHP精力评分上升（n=27）PGWS活力评分无变化（n=21）诊断2007年的共识：以下为对成人有效的激发试验ITT试验：金指标但老年人、冠心病、癫痫者慎用其他GHRH＋精氨酸试验GHRH＋GHRP试验胰高血糖素刺激试验ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII诊断标准AGHD诊断试验GH分泌峰值ITT试验﹤3ug/l胰高血糖素试验﹤3ug/lGHRH+精氨酸试验BMI﹤25kg/㎡﹤11ug/lBMI25-30kg/㎡﹤8ug/lBMI﹥30kg/㎡﹤4ug/lConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII生长激素研究学会、欧洲儿科内分泌学会、劳森威尔金斯学会、欧洲内分泌学会、日本内分泌学会、澳大利亚内分泌学会哪些人不需要做激发试验？≥三种垂体激素缺乏症及IGF-1低于参考值范围的患者生长激素缺乏的概率高达97%ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyIIGH作用的生化标志物胰岛素样生长因子（IGF-1）：垂体功能减退症的年轻消瘦患者很好的GHD筛选指标IGF-1水平还跟很多因素有关，如肥胖、营养不良等，IGF-1正常不能排除生长激素缺乏症ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyIIGH替代的目的改善身体组成保存骨骼质量维持正常IGF-1水平生理及心理功能最佳状态降低心血管风险因素ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyIIEndocrPract.2012;18:209–218.GH应用方法建议起始剂量逐渐增加剂量，应个体化根据临床表现和生化反应调整剂量治疗作用最大化而副作用最小化年轻男性：0.2mg/天年轻女性：0.3mg/天老年人：0.1mg/天ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyIIrhGH治疗的影响因素rhGH治疗与雌激素口服雌激素会削弱GH的作用，从而需高剂量可采用非口服给药ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyIIrhG