生化药不良反应的

生化药不良反应的剖析中国生化制药工业协会常务副会长兼秘书长徐康森尽管生化药有不少的优点和特色，但并不是十分完美的。如果科技和信息不到位、注意不当和失职，同样会发生严重的不良反应和安全问题。如88年前及88-06年间发生的一系列生化药的安全问题，经初步了解和分析，就不难发现生化药的不良反应原来并非孤立的产物，应全面的、历史的、科学的、实事求是的客观分析，它是一个系统工程问题。现将88年前和国家药品不良反应检测中心告示的安全问题作一剖析。初步考虑有以下十个问题：自身的特点：结构、生理特征、毒副作用。药品生产的原始材料：动物、植物、微生物、化工原料等。辅料：明胶、白蛋白、氨基酸、肽、蔗糖、乳糖、缓冲液盐等。工艺：盐析、有机溶媒、沉淀、离心、离子交换、凝胶层析、亲和层析。质量标准：外观、鉴别、检查、效价（含量）。质量标准中的方法：稳定性：临床适应症：说明书：量、途、速、监。过敏史：次数、日限量。ATP三磷酸腺苷钠C10H14N5Na2O13P3=551.19辅酶类药。用于进行性肌萎缩、脑溢血后遗症、心肌疾患及肝炎。注射用三磷酸腺苷钠、三磷酸腺苷二钠注射液一、ATP主要质量问题1.质量中的不稳定性ATP·Na2H2·3H2O是白色无定形玻璃状粉末、无嗅、微酸、易溶于水、pH3.8。不溶于水、醇、及其它有机溶剂。不稳定性：25℃、1个月：含量降3%4℃、干燥、1个月：含量降1.6%-15℃、pH6.8-7：数月稳定0℃：一周稳定0℃、pH酸性溶液：数小时稳定pH碱性溶液、无冰、亦能分解成AMP和磷酸pH≌9时最稳定活体内与本人研究多种稳定及配方：磷酸盐缓冲液碳酸盐缓冲液Tris缓冲液蛋白氨基酸缓冲液碳酸胍乙醇胺L-缬氨酸L-异亮氨酸精氨酸甘油pH8-92.水分ATP·3H2O若水分测定方法不当，水分含量波动十分大，结果很难控制。经实验证明与药典验证，凡带结晶水，均在100℃-118℃真空减压，水分测定较正确，否则偏低。附着水60℃真空水分结合水或105℃结晶水100℃-110℃真空3.含量测定方法：纸层析TCL纸电泳HPLC二、ATP与临床不良反应ATP是一种核苷酸，起辅酶作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸、及核苷酸的代谢。治疗中常作为补充机体能量的主要来源，近年来国内将ATP作为治疗阵发性室上性心动过速（PSVT）的首选药物之一。临床应用日趋广泛，随之而来的不良反应亦有不少报道。广西李晓云大夫作了综合报道，现作一一剖析：（88-2006年）不良反应例次%症状描述结论变态反应38例40.43%皮肤过敏1414.89皮疹、丘疹、风团、瘙痒、红色荨麻疹停药、抗过敏、有过敏史慎用、作ATP皮试、哮喘病史慎用休克1516.00胸闷、心悸、大汗淋漓、四肢发抖、呼吸困难、意丧哮喘99.57呼吸困难、胸闷、喉痒、口紫绀、哮喘、肺部哮喘音心血管反应42例44.68%心律失常3739.36致心律失常发生率高、潜危很大药浓度高、药量大及快注使ATP对迷走神经强烈兴奋作用和负性频率、负传导作用。心绞痛22.13静脉炎11.06低血压22.13死亡77.454例同过敏休克，与三相学说有关与国外报道ATP三相学说相符。其它77.45合计94100利巴韦林Ribavirinum利巴韦林C8H12N4O5=244.21合成的核苷类抗病毒药。20世纪70年代国外上市，80年代中国上市。临床主要用于呼吸道合胞病毒引起的肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染等病毒性疾病的治疗。三氮唑核苷含片、三氮唑核苷注射液、三氮唑核苷眼药水、三氮唑核苷眼膏、三氮唑核苷滴鼻液。WHO药品不良反应数据库显示：该品种不良反应共8600多例，涉及不良反应126000例。胎儿异常：126例次畸形：45例次肿瘤：81例次溶血性贫血：123例次中国1988-2006年国家不良反应检测中心报告共1315例。主要表现为：皮疹等皮肤损害恶心、呕吐等胃肠道反应过敏性反应溶血性贫血11例未报道致畸、致癌的相关报告因该药临床广泛应用，用量大，故相关人员尤其对生殖毒性和溶血性贫血应予以关注。为此建议：严格按说明书中适应症使用。育龄期妇女停药6个月内需避孕。治疗前停药后男女均需避孕6个月。严重贫血患者、地中海贫血、镰刀细胞贫血患者、胰腺炎症、心脏病史或明显心脏病症状患者均不可使用利巴韦林。阿昔洛韦Aciciovir阿昔洛韦C8H11N5O3=225.2阿昔洛韦别名无环鸟苷、无环鸟嘌呤等。为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药对单纯性疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1)、Ⅱ型（HSV-2)及水痘-带状疱疹病毒（VZV）有抑制作用。是目前临床治疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物。不良反应1988-2006年5月国家不良反应监测中心报道共928例不良反应主要表现：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝功能损害、皮疹、过敏样反应等。泌尿系统损害的病例共34例急性肾功能衰竭22例（64.7%）肾功能异常9例（26.5%）肾小管、肾绞痛、血尿各1例主要问题：临床不合理使用，部分急性肾衰的发生就与之有关。主要问题：1.说明书很明确，该药用于疱疹等病毒疾病治疗。虽有928例不良反应报告，涉及27种用药原因，但其中24种都属超适应症使用，占88.89%。2.静脉点滴速度过快。说明书要求静注时间在1小时以上。静脉滴注事件宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起肾功能损害。3.配制药物浓度过大。说明书规定7g/L，但临床有使用0.75g/50mL（15g/L）进行静滴，导致急性肾衰的案例。此外，静注和口服联合用药时要注意配伍禁忌（如和肾毒性药物合用），否则会导致急性肾衰。结论：使用该药时，须严格遵循适应症范围、用药浓度、速度、分次给药和药后水化治疗。还要避免与其它肾毒性药物配伍使用。一定要严格掌握，合理使用。尿激酶Urokinase尿激酶（简称UK）是一种由种族特异性的哺乳类动物尿中的丝氨酸蛋白酶，属蛋白水解酶。MW=54000在体内可作为酶原激活剂，活化纤溶酶原成为血纤溶酶，溶解血纤维蛋白、血纤维蛋白原、凝血因子ⅴ、ⅵ、ⅸ等。因而具有溶血栓、抗凝血的功能，为一种高效溶血栓剂。一、该药品存在的质量问题1.方法学：效价测定：小球下落法、纤维平板法、气泡上升法、琼脂糖平板法、合成底物法HBV、HCV：诊断试剂、药盒检测。2.质量：（1）病毒灭活：酒精、膜、60℃10小时（经典法）（2）病毒检测：HBV（HBSAg、E抗原、核心抗原、HBV抗体）、HCV、艾滋病毒。（3）高比活/低比活：2005版药典H-UK（MW=54000）90%；L-UK（LMW=33000）。总比活＞12万IU/mgPrH-UK（54000）对蛋白水解酶很敏感尿胃蛋白酶（4）稳定性：经多年摸索，白蛋白是十分优秀的稳定剂。既能使UK稳定不失活，又能进行灭活处理。二、UK的不良反应贵州遵义赵大夫发表收集78例主要用于治疗急性心肌梗塞、急性脑血栓形成和脑血管栓塞等疾病：49例（63%）：24hr内给UK，临床症状明显好转6例：无效2例：侧肢体瘫加重2例：肺部感染、多器官功能衰竭3例：溶栓过程中死于心脏原因7例：24hr脑出血（抢救存活）总共有52例（66.7%）获得理想结果主要不良反应脑出血为16例（20.5%），并发脑出血死亡9例（11.5%）与国外报道溶栓后24hr脑出血9.4%~32.5%（死亡占11.1%）主要原因：UK主要作用是溶解血栓但同时会并发脑出血。主要原因：UK治疗引起栓子溶解：使血液从缺氧而受损的血管壁渗出。激发纤溶亢进，凝血功能障碍。出血来源于非闭塞血管。从受损小血管流出（由于注压高、脱水剂应用等）。临床建议：UK的出血症与SK、TPA、SW-PA在临床上均有相似，故对临床建议：时间窗剂量再闭塞及再灌注损伤的防治神经保护剂联合应用动脉内溶栓剂是降低颅内出血发生率的有效做法抑肽酶Aprotinin抑肽酶分子式:C284H432N84O79S7胰酶抑制剂.用于纤维蛋白溶解现象、急性胰腺炎及胰坏死等AprotininPancreaticTrypsinInhibitor,Trasylol注射用抑肽酶，抑肽酶注射液INN,BAN,DCF,JAN,NFN,USAN,MI抑肽酶分子式:C284H432N84O79S7胰酶抑制剂.用于纤维蛋白溶解现象、急性胰腺炎及胰坏死等注射用抑肽酶，抑肽酶注射液抑肽酶系从牛胰或牛肺中提取、纯化后制得的肽酶抑制剂。60年代开始用于临床，治疗急性胰腺炎，为该病特效药。80年代末开始用于体外循环心脏手术。该药为广谱蛋白酶抑制剂，可抑制体外循环时纤维蛋白溶解酶的活性，减少术中、术后渗血。不良反应1988-2004年7月，不良反应报告共57例过敏样反应17例休克20例（35%）死亡3例肾衰1例建议：严格规范适应症，加强临检询问药物过敏史，过敏者禁用，过敏体质慎用，控制注射速度避免6个月内重复使用应开展质量和工艺方面的研究L-天冬酰胺酶L-AsparaginaseL-天冬酰胺酶酰胺基水解酶广泛应用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的酶类药物。该酶抗白血病的作用机理是它能快速消耗血循环中的L-天冬酰胺，从而消耗肿瘤细胞合成蛋白质所必需的底物，迅速抑制蛋白质合成，不易影响正常细胞，故该酶是选择性细胞毒作用。不良反应从轻度过敏到过敏性休克、血栓栓塞、胰腺炎。该酶大部分与L-天冬酰胺耗竭引起的蛋白合成抑制与细菌蛋白引起的免疫反应有关。解决办法商品中用欧文菌的L-天冬酰胺酶，因抗原位点不同。如大肠的L-天冬酰胺酶产生过敏，则用欧文菌产的酶，可避免过敏。反之亦然。如用聚乙二醇（PEG）修饰以上二个商品酶，可减轻过敏反应。能改善酶的理化特性和生物学特性，使该酶治疗特性显著改善。此外，需要注意该药治疗ALL时，血浆中抗凝血酶Ⅲ浓度减少，引起血栓栓塞。细胞色素CCytochromeC细胞色素C（Cyt-C）是一种以铁卟啉为辅基的金属酶，是细胞呼吸的激活剂。在生物氧化过程中，Cyt-C中的铁卟啉是一种很重要的电子传递体。不同原料提取的Cyt-C，其结构、组成、分子量、含铁量、等电点、尤其序列均有明显差异，是迄今为止研究生化十分有价值的教材。用于因组织缺氧引起的一系列疾患。临床上主要用于治疗和改善脑血管障碍、脑、脑栓、中风后遗症等引起的缺氧症状。亦用于治疗CO中毒、心肌缺氧等症状。口服片对放疗、化疗引起的白细胞降低亦有改善作用。该品质量与临床应用的问题1.质量：生物活性测定法：呼吸法与化学法分子量与活性：MW活性12000100%2400075%3600050%480000%2.方法：纯度：电泳、HPLC分子量测定（未建）3.工艺：精制上要用法国或美国树脂AmberliteIRC-50生产制剂：蛋白质聚合/三氯甲烷，避免快速滴注。胸腺素Thymosin为由小牛或猪的胸腺提取而得的多肽激素总称为胸腺激素。用于胸腺发育不全的综合症。运动失调性毛细管扩张症，慢性皮肤粘膜真菌病等免疫缺陷病。用于肿瘤病人可见大部分患者T淋巴细胞数增多，临床症状有改善，对全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病也有一定疗效。对病毒性肝炎、恶性肿瘤等也有一定疗效。胸腺曲南（Thymotrinan）C16H31N7O6=417.47N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-门东氨酸免疫调节药INN，USAN胸腺卡丁（Thymocartin）C21H40N8O7=516.60N-[N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-a-门东氨酰]-L-缬氨酸又称TP-4免疫调节药INN，USAN胸腺喷丁（Thymopentin）C30H49N9O9=679.77N-[N-[N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-a-