药物杂质检查-一般杂质检查

药物的杂质检查引入——阿司匹林的[检查]项检查什么？内容概述1一般杂质检查法2特殊杂质检查法3概述解决以下四个问题？1、什么是杂质？2、药物中杂质从哪里来？3、杂质如何分类？4、杂质的检查方法有哪些？如何计算?什么是杂质？1.有毒副作用的物质2.本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质药物纯度杂质的来源生产中引入原料中间体副产物降解产物两大来源贮藏过程中产生水解氧化分解异构化杂质的分类T特殊杂质氯化物硫酸盐铁盐重金属砷盐水分易炭化物炽灼残渣有机溶剂残留等收载在中国药典的附录中一般杂质某一个或某一类生产或贮藏过程引入的杂质收载在正文项下杂质检查方法对照溶液比较平行实验不知道准确的量不需要对照溶液反应的灵敏度阴性反应不需要对照溶液吸光度、旋光度、pH值等实验指标不超过规定限量对照法比较法灵敏度法杂质检查方法——杂质限量计算药物中允许杂质存在的最大量百分之几百万分之几(PPM)杂质的限量检查杂质的最大允许量杂质限量=————————X100%供试品量C标×V标杂质限量=————————X100%供试品量对照法杂质限量计算——对照法实例对乙酰氨基酚中氯化物限量计算方法：取对乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查，所发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml(每1ml相当于10µg的Cl)制成的对照液比较，不得更浓。问：氯化物的限量是多少？限量为0.01%课堂活动取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH4.5)2ml，依法检查，含重金属不得超过百万分之五（5ppm）。问应取标准铅溶液（每1ml相当于10µg的pb）多少ml?2.0ml一般杂质检查法氯化物检查法硫酸盐检查法铁盐检查法重金属检查法砷盐检查法溶液的澄清度检查溶液颜色检查法干燥失重测定法水分测定法易炭化物检查法炽灼残渣检测法有机溶剂残留量测定法一般杂质检查法葡萄糖中氯化物的检查1、检查什么杂质、意义2、采用什么方法？3、实验原理？4、操作步骤、结果判定5、特殊试剂的用途6、注意事项如何学习？葡萄糖中氯化物的检查葡萄糖中氯化物的检查氯化物检查法1.原理比浊法——氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应,生成氯化银白色浑浊。Cl-+Ag+H+AgCl、水、水至样品10mlHNOdil253ml样品管比较浑浊程度暗处放置min5403TSAgNOml　　　　同上　　　　标准液(一定量）对照管1.0mL用水稀释至50mL6.0mL0.60g0.010%(浓度：10gCl－/ml)操作方法(对照法)3.结果观察方法暗处放置5min(避免AgCl分解)氯化物检查法供试溶液所显乳光浅于对照溶液符合规定（不符合规定）课堂活动硝酸在氯化物检查中所起的作用？方法中，标准氯化钠的最佳用量是多少ml?为什么？简述内消色法的操作过程假设：葡萄糖中的氯化物限量是0.001%,根据所学的知识，请你设计实验方法（供试品的取样量和标准氯化钠溶液的用量）为了保证样品管与对照管的反应条件一致,要求样品管与对照管要平行操作——平行试验.①平行试验注意事项及讨论氯化物检查法②加稀硝酸的目的加速氯化银混浊的生成,产生较好的乳浊；避免产生碳酸银、磷酸银沉淀；避免氯化银氧化成氧化银。氯化物检查法用量10ml为宜有颜色样品的处理——内消法½量＋AgNO3→过滤至澄清＋标准Clˉ→对照½量＋AgNO3→样品比较对照与样品的浑浊程度供试液重金属检查法定义——重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质(Ag,Pb,Hg,Cu,Cd,Sn,Bi等），以铅为代表什么是重金属？重金属检查法四种方法(2005版药典)硫代乙酰胺法炽灼检查法硫化钠法微孔滤膜法重金属检查法2010年版ChP收载3种方法:第一法硫代乙酰胺法第二法炽灼后的硫代乙酰胺第三法硫化钠法原理：CH3CSNH2+H2O→CH3CONH2+H2SH2S=2H++S2ˉPb2++S2ˉPbS↓（黄-黑色）第一法硫代乙酰胺法pH3.5标准液：取Pb(NO3)2，先配成储备液(为防水解），临用时再稀释成10ugPb/ml标准液浓度：以10～20ugPb/27ml为宜样品管对照管监控管同法操作注意事项：本法合适的酸度为pH3.0-3.5供试品溶液有色：在对照管中加少量稀焦糖溶液，（也可加其他无干扰的指示剂等）使两管色调一致。如果外消色法不能消除干扰，可采用内消色法供试品含有微量Fe3+：会氧化H2S析出S↓，可加VitC0.5-1.0g，使Fe3+→Fe2+，同时在对照管中加等量的VitC，再依法测定第二法炽灼破坏后硫代乙酰胺法应用范围：适合于含芳环或杂环等能与重金属离子形成配位化合物的有机药物方法：采用三酸处理，然后按第一法测定1.取炽灼残渣项下遗留的残渣（H2SO4处理）2.残渣+HNO3→加热处理，蒸干→残渣3.残渣+HCl→溶解→加热蒸干（除残留HCl）4.残渣+水→溶解，加氨试液调pH至中性→移至比色管中,按第一法检查1.标准管同法处理(空白)。2.炽灼温度应控制在500～600C3.含钠或氟有机物（安乃近、诺氟沙星）炽灼时会腐蚀瓷坩埚，改用铂或石英坩埚第二法炽灼破坏后硫代乙酰胺法马弗炉第三法硫化钠法在碱性条件下，以硫化钠为试液，适合于不溶于稀酸而溶于碱的药物方法：取供试品适量+NaOH+H2O→溶解+Na2S试液，与一定量标准铅液同法处理后的颜色比较注意：硫化钠试液对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物，应临用新配第四法：微孔滤膜法结果判断：1、2、3法浅于对照溶液管；4法斑点颜色浅于标准铅斑。CABFE滤器下部滤器上盖连接头辅助滤板D滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)垫圈(外径10mm,内径6mm)第四法：微孔滤膜法适合于含重金属2-5μg或有色溶液的药物的重金属检查课堂活动及作业自学：硫酸盐检查法铁盐检查法砷盐检查法自学情况检查1.硫酸盐检查的目的、方法及检查原理？2.硫酸盐检查的对照溶液、浓度、最佳取样量？3、盐酸在检查中所起的作用？1.铁盐检查的目的、方法及检查原理？2.铁盐检查的对照溶液、浓度、最佳取样量？3.过硫酸铵在检查中所起的作用？硫酸盐的检查原理：SO42﹣+Ba2+→BaSO4↓(白色浑浊)与一定量标准硫酸钾溶液按同法操作所得结果比较酸及酸度：加稀HCl使成酸性，可防止BaCO3↓,Ba3(PO4)2↓形成。SO42﹣的浓度：0.1～0.5mgSO4/50ml为宜，相当于标准硫酸钾溶液（0.1mgSO4/ml）1.0～5.0ml。注意：溶液浑浊或有色的处理方法：与Clˉ检查法相似铁盐检查法原理：Fe3++6SCNˉ→[Fe(SCN)6]3ˉ（红色）反应在HCl酸性中进行，可防止Fe3+水解Fe3+的浓度：10～50μgFe3+/50ml为宜，相当于标准硫酸铁铵溶液[FeNH4(SO4)2·12H2O]1.0～5.0ml(10μgFe3+/ml)Fe的存在形式：Fe2+无此反应，需加入氧化剂过硫酸铵氧化Fe2+→Fe3+，同时防止硫氰酸铁分解。或加硝酸处理，但需加热煮沸除去NO供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl4ml过硫酸铵50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容铁盐检查法注意事项标准硫酸铁铵配制时为防止水解，需加适量硫酸反应可逆，加过量试剂可提高反应灵敏度。同时可消除一些阴离子（Cl﹣，PO43﹣，SO42﹣，枸橼酸根）与Fe3+形成有色配位物而引起的干扰供试品与对照品色调不一致或呈色浅：可加正丁醇或异戊醇提取环状结构的有机药物：需经炽灼破坏后测定砷盐检查法古蔡法方法二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）古蔡法装置Ag-DDC法装置砷盐检查法——古蔡法古蔡氏法检砷器8cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HClZn粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体AsO33ˉ+3Zn+9H+→AsH3↑+3Zn2++3H2OAsH3↑+2HgBr2(试纸)→砷斑与2ml标准砷溶液同法操作。砷斑：As(HgBr)3(黄色)AsH(HgBr)2(棕色)As2Hg3(棕黑色)标准砷液（As2O3溶液，1μgAs/ml）药典规定取2ml制备标准砷斑。标准样品KI和SnCl2的作用KI的作用：AsO43ˉ+Iˉ→AsO33ˉ+I24Iˉ+Zn2+→[ZnI4]2ˉSnCl2的作用:I2+Sn2+→2Iˉ+Sn4+AsO43ˉ+Sn2+→AsO33ˉ+Sn4+SnCl2+Zn→Zn-Sn齐SnCl2和KI还可抑制SbH3(锑化氢)的生成五价砷还原成三价砷二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法)AsH3↑+6Ag(DDC)+3吡啶→As(DDC)3+6Ag(胶态)+3吡啶·HDDC红色胶态银目视比色法510nm测定A值C2H5C2H5NCSSAg显色在2小时内稳定，重现性好含锑药物不干扰测定用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法)注意事项检验药品需要进行有机破坏后再进行砷盐检查，标准溶液应照供试品项下同法进行处理所用仪器与试液用本法检查，无不生成砷班制备标准砷斑和标准砷对照液，应与供试品检查同时进行课后作业准备内容：项目标准、仪器与试药，检测步骤，结果判断(参考资料：教材P61、《中国药典》二部；《中国药典检验标准操作规范》)准备实训项目五：葡萄糖中氯化物的检查溶液颜色检测控制药品在生产和贮藏中过程中产生的有色杂质方法目视比色法分光光度法色差计法维生素C与规定色调色号的标准比色液进行比较溶液颜色检测比色用重铬酸钾、比色用硫酸铜、比色用氯化钴溶液颜色检测无色用什么作为对照溶液？棕红色2号标准标准比色液如何配制？“无色”系指供液品的颜色相同于所用的溶剂，“几乎无色”系指浅于用水稀释1倍后相应色调的1号标准比色液炽灼残渣检查定义：系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。方法：供试品置恒重的坩埚中，缓缓炽灼至炭化，放冷后加硫酸湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，于高温（700～800℃）炽灼至完全灰化，放冷，称重，再炽灼至恒重限量一般控制在0.1-0.2%，取样量为1-2g马弗炉对乙酰氨基酚％供试品重空坩锅重残渣及空坩锅重炽灼残渣100(%)炽灼残渣检查干燥坩埚：17.3314g，继续干燥坩埚：17.3312g装入对乙酰氨基酚总重：19.1834g炽灼后总重：17.3329g，继续炽灼后总重：17.3328g请计算!注意事项遗留的炽灼残渣需留作重金属检查时，炽灼温度应控制在500-600C炽灼至恒重的第二次称重应在规定温度继续炽灼30分钟以上恒重——连续二次称重重量差＜0.3mg含氟、钠药物对磁坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚干燥失重检查法干燥失重：是指药物在规定的条件下经干燥后所减失的重量。主要指水分，也包括其他挥发性杂质。温度105°C热分析法适用范围分类受热分解或易升华的供试品干燥剂干燥法60°C常温减压干燥法与恒温减压干燥法常压恒温干燥法受热稳定的药物熔点低或受热分解的供试品干燥失重检查法鼓风烘箱减压烘箱扁形称量瓶减压玻璃干燥器干燥剂干燥法(常温减压干燥法)本法适用于受热易分解或易升华的药物。将样品置干燥器内干燥至恒重常用干燥剂有：硅胶、硫酸、无水氯化钙、五氧化二磷等。其中五氧化二磷吸水效力最强，但P2O5吸水后产生H3PO4，若样品对酸不稳定，可能会受影响样品有机溶剂残留测定法残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。分类使用举例毒性乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲酸推荐使用危险性较小三类溶剂避免使用苯、四氯化碳二类溶剂有一定毒性限量使用乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃、甲苯毒性较大，致癌